[發(fā)明專利]PPM-18通過激活細(xì)胞內(nèi)活性氧誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811108743.5
• 申請(qǐng)日: 2018-09-21
• 公開（公告）號(hào): CN109172557B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 紅凌;梁華庚;盧慧嬡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢鴻濟(jì)生物科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/167
• 分類號(hào): A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 韓蕾;姚亮

本發(fā)明提供了PPM?18通過激活細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡的應(yīng)用。PPM?18顯著抑制膀胱癌細(xì)胞活力；PPM?18通過誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞產(chǎn)生ROS，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；且PPM?18能顯著抑制人膀胱癌皮下瘤的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)皮下瘤小鼠的生存周期。同時(shí)，PPM?18對(duì)人正常肝細(xì)胞毒性作用很低。此外，PPM?18可以通過化學(xué)合成，使用成本較低，綜合考慮適合于作為治療膀胱癌的新藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于PPM-18的新應(yīng)用，具體地說，是關(guān)于PPM-18通過激活細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤第九位。近些年來，膀胱癌的發(fā)病率和致死率越來越高，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響和威脅人類健康與生存的惡性腫瘤之一。膀胱癌分為表淺性和浸潤(rùn)性兩大分支，前者80％會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，但轉(zhuǎn)移率低于10％，后者有50％～80％會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

近年來，浸潤(rùn)性膀胱癌的治療有很大的進(jìn)展，目前對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌的治療大多采用根治性全膀胱切除及尿流改造術(shù)，部分膀胱癌切除等。以手術(shù)為主、放療和化療為輔的方法都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生重大損傷，且術(shù)后有復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，存在創(chuàng)傷較大、副作用明顯和患者耐受性低等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于開發(fā)一種安全有效的抗膀胱癌藥物活性成分。

根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明所提供的安全有效的抗膀胱癌藥物活性成分為PPM-18。

PPM-18(2-苯甲酰胺基-1,4-萘醌，2-benzamido-1,4-naphthoquinoe，又名NQN1)結(jié)構(gòu)式如下：

PPM-18的中心結(jié)構(gòu)是一個(gè)萘醌環(huán)，和許多VK化合物類似。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PPM-18可以在體內(nèi)體外抑制NF-κB的激活，通過這種作用，它抑制了脂多糖處理的巨噬細(xì)胞中iNOS(誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶)的表達(dá)，從而抑制炎癥和敗血癥的發(fā)生。同時(shí)，它也是HDAC(組蛋白去乙?；?的抑制劑。此外，PPM-18能夠通過扮演一個(gè)在線粒體呼吸鏈(電子傳遞鏈上)電子載體的角色而增強(qiáng)線粒體電子傳遞鏈上的電子傳遞，增強(qiáng)線粒體有氧呼吸(氧氣消耗)，推動(dòng)線粒體呼吸鏈的ATP合成，從而可以抑制斑馬魚和小鼠的癲癇。但是，據(jù)目前為止，沒有文獻(xiàn)報(bào)道過PPM-18對(duì)腫瘤的作用。

本案發(fā)明人通過體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證PPM-18對(duì)膀胱癌的抑制作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，通過對(duì)PPM-18進(jìn)行抗膀胱癌細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞安全性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PPM-18的添加對(duì)于實(shí)驗(yàn)用膀胱癌細(xì)胞具有明顯的活力抑制效果。PPM-18能通過激活細(xì)胞內(nèi)ROS誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，本案發(fā)明人通過建立小鼠皮下瘤模型來驗(yàn)證PPM-18在體內(nèi)的抑制作用。通過小鼠皮下瘤模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPM-18具有明顯抑制小鼠皮下瘤的生長(zhǎng)作用；PPM-18可以延長(zhǎng)皮下瘤小鼠的生存周期。PPM-18能誘導(dǎo)小鼠皮下膀胱癌細(xì)胞凋亡來達(dá)到抑制皮下瘤生長(zhǎng)的作用。PPM-18可以在體內(nèi)誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生。同時(shí)，瘤內(nèi)注射PPM-18對(duì)皮下瘤小鼠體重變化在一定正常范圍內(nèi)波動(dòng)，證明PPM-18具有一定的安全性。

從而，本發(fā)明提供了PPM-18在制備抑制膀胱癌細(xì)胞活力的制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了PPM-18在制備誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡的制劑中的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明中，PPM-18是通過激活細(xì)胞內(nèi)ROS誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡。

本發(fā)明還提供了PPM-18在制備激活細(xì)胞內(nèi)ROS的制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了PPM-18在制備用于治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了PPM-18在制備用于延長(zhǎng)腫瘤患者生存期的藥物中的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，所述腫瘤為膀胱癌。