[發明專利]地塞米松中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811108472.3
• 申請日: 2018-09-21
• 公開（公告）號: CN109369768A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 米奇;陳興芬;孫福鎖;范海濤;米超杰
• 申請（專利權）人: 山東斯瑞生物醫藥有限公司;山東賽托生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產權代理有限公司 11319
• 代理人: 莎日娜

本發明涉及一種地塞米松中間體的制備方法，該制備方法是以化合物I為起始原料，以化合物I為原料，在催化劑存在下，加入格氏試劑和甲硅烷基化試劑進行格氏反應，得到化合物II；將化合物II加入緩沖劑和氧化劑，進行環氧化反應，得到化合物III；將化合物III在酸性環境中進行開環反應得到化合物IV；將化合物IV在堿性環境下進行水解反應得到地塞米松中間體V。本發明原料易得，制備方法簡單，各步中間體可以不經純化分離直接用于下步反應，收率高，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及甾體激素藥物重要中間體的化學合成方法，具體涉及一種地塞米松中間體的制備方法。

背景技術

地塞米松，又名氟美松、氟甲強的松龍、德沙美松，與其他糖皮質激素一樣，具有抗炎、抗內毒素、抑制免疫、抗休克及增強應激反應等藥理作用，臨床用來治療多種疾病，如自身免疫性疾病，過敏，炎癥，哮喘及皮膚科、眼科疾病。地塞米松磷酸鈉注射劑更是搶救垂危病人不可缺少的急救藥品，近十幾年來，臨床醫師應用地塞米松磷酸鈉治療和預防各類中西藥引起的藥物過敏及治療病毒性感冒引起的發燒等癥，使地塞米松臨床用藥量逐年增加，至今中國已成為世界上最大的地塞米松市場。地塞米松的結構式如下所示：

目前，地塞米松工業化的合成路線主要是通過關鍵中間體甲基四烯物(5ST)來實現的，5ST的結構式如下所示：

現有技術中的合成方法為：以5ST為反應原料，對5ST依次進行格氏反應、環氧反應、上氟反應、上碘反應、置換反應和水解反應，最終制得地塞米松。

然而，上述方法具有制備路線長、生產周期長、多步反應導致產物收率低、反應原料的制備成本較高、產物的制備成本高等缺點，上述缺點的存在不利于地塞米松的工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種步驟簡單、生產周期短、收率高、成本低廉、環境友好且適合于工業化生產的地塞米松中間體的制備方法。

所述地塞米松中間體為地塞米松環氧水解物，結構式如下所示：

本發明實施例提供了一種地塞米松中間體的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

步驟(1)、格氏反應；

在惰性氣體保護下，以具有通式I的化合物為反應原料，將所述反應原料置于第一有機溶劑中，向所述第一有機溶劑中加入格氏試劑、甲硅烷基化試劑和催化劑，在所述催化劑的催化作用下，使用所述格氏試劑和所述甲硅烷基化試劑對所述反應原料進行格氏反應，反應結束后加入終止液淬滅反應，經過分層、濃縮、洗滌等后處理操作，得到具有通式II的化合物；

步驟(2)、環氧反應；

將所述具有通式II的化合物置于第二有機溶劑中，向所述第二有機溶劑中加入緩沖劑和氧化劑，進行環氧化反應，反應結束后除去過量的氧化劑，經過分層、萃取等后處理操作，得到具有通式III的化合物；

步驟(3)、開環反應；

將所述具有通式III的化合物置于第三有機溶劑中，向所述第三有機溶劑中加入酸性試劑進行開環反應，經過分層、萃取、洗滌、濃縮等后處理操作，得到具有通式IV的化合物；

步驟(4)、水解反應；

將所述具有通式IV的化合物置于第四溶劑中，向所述第四溶劑中加入堿性試劑，使得所述具有通式IV的化合物在堿性環境下進行水解反應，反應完全后調節pH，經過脫色除雜(如使用活性炭脫色除雜)、濃縮、過濾、洗滌、干燥等后處理操作，得到具有通式V的地塞米松中間體。