[發明專利]一種季胺內鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201811102128.3
• 申請日: 2018-10-15
• 公開（公告）號: CN109053479B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 李小羿;戴向榮;王會山;任建;殷雷;凌娟
• 申請（專利權）人: 兆科藥業（合肥）有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/12;C12P7/62
• 代理公司: 北京東正專利代理事務所(普通合伙) 11312
• 代理人: 劉瑜冬

本發明公開了一種季胺內鹽的合成方法，包括以下步驟：(a)還原反應：以具有如式I所示結構的化合物為原料，與主酶、脫氫酶、輔酶在一定pH范圍和單糖中進行還原反應,活性炭除去酶，精餾制得還原產物，X代表鹵素中氯、溴、碘的一種；R代表飽和烷基或不飽和烷基中的一種；(b)季胺內鹽的合成：所得產物在強堿下與三甲胺進行反應制得季胺鹽酸鹽，將所得季胺鹽酸鹽在離子交換樹脂中進行交換除去鹵素離子，濃縮后用醇和丙酮精制得季胺內鹽。本發明各步收率高、操作簡單、反應條件溫和、用高選擇性的酶催化方法引入手性結構，有效除去酶殘留，再用可再生的樹脂除鹽，避免了高毒高污染試劑，得到高純度產物及適合工業化生產等的優點。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種季胺內鹽的合成方法。

背景技術

左卡尼汀(Levocarnitine)又名左旋肉毒堿。研究始于20世紀初期，1905年，俄國人Gulewitsch和Krimberg從肉類提取物中發現了左旋肉毒堿，自此以后，各國科學家進行了深入的研究，早期的研究發現左旋肉毒堿是一種類維生素營養素并將其命名為維生素Bt。20世紀80年代肉堿開始作為商品再國外上市，由于右旋肉毒堿的毒副作用，1993年起美國FDA禁止銷售右旋肉毒堿和混旋肉毒堿，所以左旋肉毒堿的手性純度必須嚴格控制。

左卡尼汀在國內外已經上市使用多年，左卡尼汀口服液可用于防治左卡尼汀缺乏，如慢性腎衰病人因血液透析所致的左卡尼汀缺乏；改善心肌缺血，抗心絞痛等。臨床表現如心肌病、骨骼肌病(痛)、心律失常、高脂血癥，以及低血壓和透析中肌痙攣等；左卡尼汀注射液，適應癥為適用于慢性腎衰長期血透病人因繼發性肉堿缺乏產生的一系列并發癥狀，臨床表現如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥，以及低血壓和透析中肌痙攣等。其化學名為(R)-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium inner salt；結構式如下所示：

綠色化學是一門涉及有機合成、催化、生物化學、分析化學等學科，內容廣泛。綠色化學倡導用化學的技術和方法減少或停止那些對人類健康、社區安全、生態環境有害的原料、催化劑、溶劑和試劑、產物、副產物等的使用與產生。綠色化學的定義是在不斷地發展和變化的。剛出現時，它更多的是代表一種理念、一種愿望。但隨著學科發展.它本身在不斷的發展變化中逐步趨于實際應用，且其發展與化學密切相關。綠色化學倡導人、原美國綠色化學研究所所長、耶魯大學教授P.T.Anastas教授在1992年提出的“綠色化學”定義是：Chemical products and processes that reduce or eliminate the use andgeneration of hazardous substancese.即“減少或消除危險物質的使用和產生的化學品和過程的設計”。從這個定義上看，綠色化學的基礎是化學，而其應用和實施則更像是化工。綠色化學所涉及的內容越來越廣。世界上很多國家已把“化學的綠色化”作為新世紀化學進展的主要方向之一

左卡尼汀的制備工藝可歸納為四大方法，具體闡述如下：

一類方法：消旋體拆分法

以氯代環氧丙烷為起始原料，經季胺化、氰基化、堿解、手性拆分、去離子化得到左卡尼汀，如Fig.1所示。Lorenz等發明的專利us3151149拆分劑有D-(+)-樟腦磺酸、二苯甲酰-D-酒石酸；Takenaka等發明的專利JP59231048拆分劑是(-)-扁桃酸；CN106748843提供了以環氧氯丙烷為起始物料，經胺化、氰化、在脂肪酶CALB作用下酯交換成相應的手性酯.

這類反應的起始原料氯代環氧丙烷是基因毒性雜質，且氰化鈉是劇毒化合物，而且拆分收益小，有一半以上的副產物右旋肉毒堿；總體上，該類反應引入大量劇毒物質，三廢大，已不適合現代藥物合成的理念。

二類方法：手性原料化學合成法