[發明專利]2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺類化合物、組合物及其應用

有效

• 申請號: 201811099717.0
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN109535132B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 張強;劉彥生;李興福;胡晨明
• 申請（專利權）人: 北京賽特明強醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/14;C07D403/14;C07D409/14;C07D401/14;C07D417/14;A61P35/00;A61P35/02;A61P27/02;A61P17/06;A61P17/14;A61P19/02;A61P29/00;A6
• 代理公司: 北京崇智知識產權代理有限公司 11605
• 代理人: 程旭輝

本發明涉及作為JAK抑制劑的一類新化合物、組合物及其應用。具體地，本發明提供了一類具有強力JAK抑制活性的化合物(如式(1)所示)或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、在藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產物、同位素衍生物和溶劑合物，及其包含所述化合物的藥物組合物。本發明還公開了本發明化合物或藥物組合物在制備藥物中的應用，該藥物用于治療自身免疫疾病或癌癥。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一類具有JAK激酶抑制活性的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應用。

背景技術

JAK激酶(Janus kinase)和其下游的效應器、信號轉導及轉錄激活蛋白形成了重要的細胞因子信號傳導途徑——JAK-STAT通路。研究發現JAK-STAT通路可由多種細胞因子、生長因子以及受體激活,參與細胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫調節等過程。JAK激酶是JAK-STAT信號通路中的關鍵激酶,該酶被發現二十多年后，第一種JAK激酶抑制劑(tofacitinib)于2012年才被批準用于類風濕性關節炎的治療[Norman P.，Selective JAKinhibitors in development for rheumatoid arthritis，Expert Opin InvestigDrugs,2014,23:1067-1077]。

在哺乳動物體內,JAK激酶家族中的三成員:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2由超過1100個氨基酸組成,相對分子質量可達120000-140000,同源性達40％-70％,這些JAK激酶家族成員從C端到N端依次可分為7個同源結構域(JH):JH1為激酶區,在JAK家族中高度保守；JH2為激酶樣區或“假”激酶區,該假激酶結構域是JAK蛋白區別于其他酪氨酸蛋白的獨特屬性,該激酶區雖不具有催化活性,但對JH1的活性起調節作用,該結構域內的突變常可導致JAK激酶活性的增強或者減弱,并進而導致某些疾病的發生；JH3-JH4為SH2結構域(Src homology2domain),該結構域含有約100個氨基酸殘基,其可以特異性地識別和結合配基上磷酸化的酪氨酸殘基；JH5-JH7為FERM結構域,該結構域保守,主要調節JAK與受體的結合。JAK3作為JAK激酶家族成員之一,在結構上,同樣含有上述的激酶區,其不同結構域內特定氨基酸的突變也會造成其激酶活性的改變。

JAK-STAT信號通路是多種細胞生長、活化、分化、凋亡及其功能發揮過程中重要的一條細胞內信號轉導途徑。STAT是一類能與靶基因調控區DNA結合的胞質蛋白,是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個成員。JAKs與STATs之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中起著重要作用[O'Sullivan LAet al.，Cytokine receptor signaling through the JAK-Stat-Socs pathway indisease，Mol Immunol,2007,44:2497-2506]。當細胞表面的細胞因子受體與其各自的細胞因子配體結合后引起受體分子的二聚化,使得與受體偶聯的JAK激酶相互靠近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK-STAT信號通路是一條由多種細胞因子受體刺激的信號轉導通路,JAK激酶介導細胞內大多數細胞因子的信號傳導,如白介素(IL)類、干擾素(IFN)類、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、促生長素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮細胞生長因子(EGF)等,而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶,從而表現差異化的生物學功能[Pesu M.et al.,Therapeutic targeting of Janus kinases,Immunol Rev,2008,223:132-142]。