[發(fā)明專利]一類包含二茂鐵骨架和剛性螺環(huán)結(jié)構(gòu)的手性化合物及合成與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811099515.6
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN109251227B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 焦鵬;賈佩京;錢乃馨;李虹潔
• 申請（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;A61P35/00;A61P9/12;A61P3/06;B01J31/22;C07B53/00;C07C29/40;C07C33/20
• 代理公司: 北京知迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11628
• 代理人: 王勝利

1.一種式IV-1和/或IV-2所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)二茂鐵甲醛或二茂鐵乙醛和乙酰丙酸乙酯或乙酰丁酸乙酯為原料，在有機(jī)酸和有機(jī)堿作為反應(yīng)物和催化劑、加熱條件下進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，得到式I所示的化合物；

(2)式I所示的化合物經(jīng)過催化氫化反應(yīng)，得到式II所示的化合物；

(3)式II所示的化合物經(jīng)過堿性條件下的水解反應(yīng)和隨后的酸化，得到式III所示的化合物；

(4)式III所示的化合物與D/L構(gòu)型的苯甘氨醇在加熱條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式IV-1和/或IV-2所示的目標(biāo)產(chǎn)物；

其反應(yīng)路線如下式所示：

其中，n,m彼此獨(dú)立地選自1或2；R選自苯基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述羥醛縮合反應(yīng)中的有機(jī)酸為冰醋酸、有機(jī)堿為六氫吡啶；

步驟(2)中，所述催化氫化的反應(yīng)條件催化劑為Pd/C、反應(yīng)氣氛為H₂氣氛，反應(yīng)溶劑為乙醇；

步驟(3)中，所述水解所用的堿為氫氧化鈉，酸化所用的酸為鹽酸；

步驟(4)中，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的任意一種，反應(yīng)溫度為100-150℃，反應(yīng)時(shí)間為12～48小時(shí)，式III化合物與D/L構(gòu)型的苯甘氨醇摩爾比為1：0.8～1.2。

3.一種式VI-1和/或VI-2所示的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：以合適的酸HX作為催化劑和反應(yīng)物，在溶劑中與一定溫度下，將化合物IV-1轉(zhuǎn)化為式V-1和/或式V-2的混合物；由式V-1和/或V-2的化合物經(jīng)水解得到式VI-1和/或VI-2的化合物；

反應(yīng)式如下：

其中，n,m彼此獨(dú)立地選自1或2；

R選自苯基；

X表示酸根陰離子，選自F^-、Cl^-、Br^-、I^-、NO₃^-、CH₃COO^-、CF₃COO^-、芳基甲酸根、p-CH₃C₆H₄SO₃^-、C₆H₄SO₃^-、MeSO₃^-、CF₃SO₃^-、樟腦磺酸根；

所述酸HX相應(yīng)地選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、醋酸、三氟醋酸、芳基甲酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟腦磺酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自二氯甲烷、所述溫度選自0℃；

水解反應(yīng)條件包括溶劑為THF/H₂O、丙酮/H₂O、乙酸乙酯/H₂O、乙醇/H₂O、甲醇/H₂O，體積比V:V＝1:0.1～20，和水解促進(jìn)劑濃鹽酸。