[發明專利]一種抗HSV-1病毒的咖啡酸衍生物的制備和用途

有效

• 申請號: 201811098911.7
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN109223754B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 毛近隆;唐迎雪;鮑霞;賀吉香;張欣欣;管西芹;梁曉東;張珊珊
• 申請（專利權）人: 山東中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61P31/12;A61P31/20;A61P1/16;A61P31/14;A61P31/22;A61P39/06
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本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種咖啡酸衍生物在制備抗病毒感染的藥物中的應用。咖啡酸衍生物尤其是(E)?2?(4?甲磺酰基苯基)?3?(3,4?二羥基苯基)丙烯酸乙酯，對單純皰疹病毒1型(HSV?1)有選擇抑制作用，對人肝細胞（L02）的氧化損傷有保護作用，用于制備肝臟病患者可使用的抗病毒藥物。

技術領域

本發明涉及一種咖啡酸衍生物在制備抗病毒感染的藥物中的應用，尤其是在制備抗單純皰疹病毒1型的藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

氧化應激是病毒感染引起病理進程中的重要環節，病毒感染后細胞內產生大量的活性氧自由基(ROS)，在機體引起氧化應激并增強細胞對前氧化因子的敏感性，造成廣泛的損傷進一步加重疾病進程，而清除體內的ROS在治療病毒性疾病中非常關鍵，目前應用抗氧化劑進行抗病毒治療的嘗試仍然很有限(施志慧等,病毒感染與氧化應激的關系.復旦學報(醫學版)，2012,39(1):80)。

單純皰疹病毒感染是高發感染性疾病之一，皰疹病毒、麻疹病毒等多種非嗜肝病毒均可引起肝損傷，單純皰疹病毒肝損傷是單純皰疹病毒感染的一種罕見的表現，尤其是孕婦和免疫力抑制的患者出現性肝損傷的風險更大，可以引起嚴重或暴發性急性肝衰竭。阿昔洛韋是抗皰疹病毒的常用藥物，在阿昔洛韋抗病毒治療的基礎上，如果轉氨酶明顯升高可給予甘草酸制劑等保肝降酶治療，如果肝損傷重、凝血功能障礙，可給予凝血酶原復合物等改善凝血功能，防止出血治療(杜林林等，單純皰疹病毒感染引起的肝損傷.中國醫刊,2014, 49(3):6)。

咖啡酸(Caffeic acid，CA)具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、升高白細胞及血小板等多種藥理作用，可用于多種與氧化應激、炎癥反應、病毒感染相關的疾病(楊九凌等，咖啡酸及其衍生物咖啡酸苯乙酯藥理作用研究進展.中國藥學雜志,2013,48(8):577)。咖啡酸改善缺血再灌注引起的大鼠肝臟微循環障礙和肝損傷，咖啡酸在病毒DNA復制完成之前可抑制HSV-1增殖，而綠原酸(一種含有奎尼酸的咖啡酸酯)則對HSV-1沒有抑制作用 (IkedaK et al.Inhibition of multiplication of herpes simplex virus by caffeicacid.Int J Mol Med, 2011,28(4):595)。咖啡酸片在臨床上用于預防出血或止血，也用于各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥。本發明以咖啡酸為先導化合物設計新結構，解決現有抗病毒藥物在肝臟損傷方面的缺陷，篩選抗病毒的新型咖啡酸衍生物。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種咖啡酸衍生物在制備抗病毒感染藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種含有所述咖啡酸衍生物的藥物組合物。

本發明的又一目的在于提供一種所述藥物組合物，在制備治療和預防病毒感染相關的藥物中的應用，尤其是在制備治療和預防呼吸道合胞病毒(RSV)、單純皰疹病毒1型(HSV-1)或腸道病毒71型(EV71)感染的藥物中的應用。

本發明的再一目的在于提供一種所述藥物組合物，在治療和預防病毒感染相關的病癥中的應用，尤其是由致病性微生物導致肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、非特異性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化、急性肝損傷或慢性肝損傷的患者在治療和預防病毒感染相關的病癥中的應用。

本發明的又一目的在于提供一種所述藥物組合物為口服劑或注射劑，優選劑型為片劑、膠囊劑、滴丸、分散片、顆粒劑、水針或粉針。

實現本發明所述的咖啡酸衍生物，其特征在于，所述的咖啡酸衍生物的結構式如通式 (Ⅰ)所示：