[發(fā)明專利]一種3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3;4-d]嘧啶-4-胺的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811098135.0
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN109134472B
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈永淼;王丹燕;宋怡吟;奚紫微;趙歡;陳泊江
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江理工大學(xué)
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 33277 紹興市知衡專利代理事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 李敏

本發(fā)明公開了一種3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?d]嘧啶?4?胺的合成工藝，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，其特征在于：包括如下步驟：在乙酸酐溶液中逐漸加入碘，雙氧水,4?氨基吡唑并[3,4?d]嘧啶，固體超強酸，反應(yīng)完后得到3?碘?4?氨基吡唑并[3,4?d]嘧啶；將3?碘?4?氨基吡唑并[3,4?d]嘧啶與4?苯氧苯基硼酸，磷酸鉀溶于1,4?二氧六環(huán)和水的混合液，氬氣保護下加入四（三苯基膦）鈀，反應(yīng)得到3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?d]嘧啶?4?胺，本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本可控，收率較高的優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種依魯替尼中間體3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工藝，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

依魯替尼(ibrutinib)化學(xué)名為1-[(R)-3-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，是由Pharmacyclics與Janssen公司共同開發(fā)的首個選擇性布魯頓酪氨酸激酶BTK(bruton tyrosine kinase)抑制劑。依魯替尼是一個獲得美國食品藥品管理局(FDA)快速批準(zhǔn)而得以上市的新型藥品，對治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)具有主要作用,因此地位非常特殊。

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是一種可以調(diào)節(jié)控制B細(xì)胞的生長、繁殖、分化與凋亡的胞漿蛋白物質(zhì)。在多個傳導(dǎo)路徑中，它是Tec酪氨酸激酶家族中的一員，在其中起著不可替代的作用，除了T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞之外，BTK可以說表達(dá)在其他的所有與造血功能相關(guān)的細(xì)胞上。

有證據(jù)表明，依魯替尼可以阻斷非良性的B淋巴細(xì)胞的增長、繁殖和擴散的信號傳遞，對于BTK活性的影響也是非可逆性的，因而會顯著遏制腫瘤細(xì)胞的增長和繁殖。依魯替尼與其他傳承下來的的治療藥物比較，顯現(xiàn)出其他藥品難以替代的優(yōu)點，這就為MCL和CLL的治療提供了另一種可供參考的選擇。而4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶則是合成依魯替尼的一個重要的中間體。

專利US7514444報道了該化合物的合成，其中的工藝是以對苯氧基苯甲酸為原料，與丙二腈縮合后再通過(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后與水合肼縮合成吡唑環(huán)，再與甲酰胺縮合即制得該化合物。該工藝中除了需使用較昂貴的起始原料外，還需使用不易買到的價格較高的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，而該試劑對空氣和水并不穩(wěn)定。因而，甲基化反應(yīng)需在無水、無氧的條件下進行，反應(yīng)條件苛刻，工藝較為復(fù)雜。

專利申請CN103965201中4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶經(jīng)溴素鹵代后，與三甲基對苯氧基苯基錫在四(三苯基膦)鈀催化下制得依魯替尼中間體。該反應(yīng)第一步溴化中反應(yīng)后處理較復(fù)雜，溴代效果一般，第二步也需在無水無氧溶劑及惰性環(huán)境中進行，氧氣的存在甚至?xí)?dǎo)致有機錫化合物發(fā)生自身偶聯(lián)，反應(yīng)較難把握，且錫化物制備價格昂貴，步驟復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本可控，收率較高的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的綠色合成工藝，解決現(xiàn)有合成工藝中存在的一些問題,尋找適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的生產(chǎn)途徑。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

本工藝包括如下步驟：

在乙酸酐溶液中逐漸加入碘，雙氧水,4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，固體超強酸，50℃反應(yīng)完后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶；將3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶與4-苯氧苯基硼酸，磷酸鉀溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合液，氬氣保護下加入四(三苯基膦)鈀，120℃反應(yīng)，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。

進一步的設(shè)置如下：