[發明專利]聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201811096951.8
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN110917171B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 原續波;韓星;李學平;詹月影;戰琦;趙瑾;侯信
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/32;A61K39/395;A61K38/38
• 代理公司: 天津創智天誠知識產權代理事務所(普通合伙) 12214
• 代理人: 王秀奎

本發明提供聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊及其制備方法，將蛋白溶液和N?(3?氨基丙基)甲基丙烯酸鹽單體混合均勻后，再向上述溶液中加入磺基甜菜堿單體，在攪拌的條件下，加入交聯劑，利用靜電作用和氫鍵作用，使得N?(3?氨基丙基)甲基丙烯酸鹽單體、磺基甜菜堿單體和交聯劑聚集在蛋白周圍，再向上述溶液中加入催化劑和引發劑，通過原位聚合的方法，最終制備得到聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊。本發明利用納米微囊增加了蛋白在血液中的穩定性，增長循環時間，降低了蛋白和藥物本身的毒性，具有高效的抗蛋白吸附作用，極大的改善了蛋白和藥物的免疫問題，并降低了功能蛋白對正常組織的毒副作用，具有較好的轉染能力。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料技術領域，更具體地說涉及一種聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊及其制備方法。

背景技術

膠質母細胞瘤作為惡性程度最高的腫瘤，彌散性極強，傳統的手術摘除作為一種常用的治療方式，然而實施手術過程危險性很高，對于一些深層次的腫瘤部位并不能完全摘除，且手術后5年生存率小于10％，生存期不超過15個月，使得膠質母細胞瘤的治療效果不盡人意。

隨著生物分子領域的發展，納米給藥技術為膠質瘤的治療帶來新的發展方向。納米給藥系統主要指幾納米到幾百納米的一類藥物遞釋系載體，納米微粒為顯像與藥物治療提供了非常有前途的平臺，在診療學中發揮著越發重要的作用。然而傳統的納米微粒在臨床和醫學應用中有一個很致命的障礙，即納米微粒易吸附蛋白，引起調理素作用，接著被巨噬細胞吞噬清除，從而大大降低了其藥物療效。蛋白吸附是免疫反應的第一個階段，考慮怎么對納米微粒進行修飾，增加其抗蛋白吸附能力，以增加藥物在體內的藥理作用，這成為納米給藥技術中的關鍵一步。

隨著分子生物學的發展，兩性離子成為大家的研究熱點，其中磺基甜菜堿{[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氫氧化銨}作為一種兩性離子，其電荷平衡作用以及水化能力使其成為一種抗蛋白吸附能力極好的醫用材料。Wei等利用原子轉移自由基聚合方法在金上接枝上一層磺基甜菜堿膜，與人類血清和血漿共孵育，并證明其具有很好的抗蛋白吸附能力；Chen等利用等離子體誘導法在聚丙烯膜上接枝磺基甜菜堿，發現具有良好的抗蛋白吸附能力，并具有抗凝血和抗血栓作用；Zhai等利用點擊化學反應合成了聚己內酯-聚二乙氨乙基甲基丙烯酸甲酯-聚磺基甜菜堿三嵌段共聚物膠束，作為姜黃素的藥物載體，利用磺基甜菜堿的生物相容性與抗蛋白吸附性，使其具有良好的緩釋效果。

發明內容

本發明克服了現有技術中的不足，提供了一種聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊及其制備方法，利用磺基甜菜堿制備具有抗蛋白吸附能力與轉染能力涂層的納米微囊，在一些與血液相接觸的材料、藥物載體方面具有重要的作用，本發明可包載多種蛋白與藥物，作為一種載體，大大拓寬了生物醫用方向的應用領域。

本發明的目的通過下述技術方案予以實現。

聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊及其制備方法，將蛋白溶液和N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽單體混合均勻后，再向上述溶液中加入磺基甜菜堿單體，在攪拌的條件下，加入交聯劑，利用靜電作用和氫鍵作用，使得N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽單體、磺基甜菜堿單體和交聯劑聚集在蛋白周圍，再向上述溶液中加入催化劑和引發劑，在4-40℃下，通過原位聚合的方法反應0.1-48h，最終制備得到聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊；其中，蛋白、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽單體和磺基甜菜堿單體的摩爾比為1：(50-200)：(3000-9000)，蛋白和交聯劑的摩爾比為1：(50-4000)，蛋白、催化劑和引發劑的摩爾比分別為1：(50-3000)：(50-6000)，聚磺基甜菜堿殼層厚度為1-10nm,聚磺基甜菜堿包載的蛋白納米微囊的直徑為7-30nm。

蛋白溶液采用尼妥珠單抗，西妥昔單抗，PDL-1單抗和牛血清白蛋白中的一種。

蛋白溶液、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽單體和磺基甜菜堿單體的摩爾比為1：(100-200)：(4000-8000)。