[發明專利]一種靶向介孔聚多巴胺多功能納米診療劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811091438.X
• 申請日: 2018-09-19
• 公開（公告）號: CN109276721B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 曹眾;管青青;郭宇;郭若汨
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/44;A61K47/54;A61K49/10;A61K49/12;A61K49/18;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所(普通合伙) 44229
• 代理人: 姜若天

本發明公開了一種靶向介孔聚多巴胺多功能納米診療劑及其制備方法與應用。由水溶性的葉酸靶向介孔聚多巴胺藥物載體、疏水性的瑞戈非尼及硫酸錳組成；瑞戈非尼與葉酸靶向介孔聚多巴胺藥物載體的質量比為0.5?4:1；硫酸錳與葉酸靶向介孔聚多巴胺藥物載體的質量比為1?6：1。本發明的靶向介孔聚多巴胺診療劑能夠對葉酸受體成陽性的腫瘤細胞進行識別，從而在治療中具有靶向作用。該診療劑實現了MRI成像引導下的化療，有望提高腫瘤治療效果且生物相容性良好，具有臨床應用潛力。

技術領域

本發明屬于生物醫學材料領域，具體地說，涉及一種靶向介孔聚多巴胺多功能納米診療劑及其制備方法。

背景技術

癌癥是目前危害人類健康的主要疾病之一。全世界每年新增癌癥患者約1400萬例，死亡約820萬例。我國每年新發癌癥約350萬例，死亡約250萬例。由于社會人口結構的老齡化、環境的污染以及吸煙等不健康生活行為的影響，我國癌癥的形勢越來越嚴峻，癌癥的治療面臨著巨大的挑戰。因此，發展生物相容性好且兼具診斷、監控、治療等功能的診療劑具有重要的臨床應用價值。

瑞戈非尼（Regorafenib，RF）由拜耳公司發現并開發，化學名為N-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-N-2-氟-（4-（2-（N-甲基氨甲酰基）-4-吡啶氧基）苯基）脲，是一種新型的多激酶抑制劑，能夠阻斷促進腫瘤生長的多種酶，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑。瑞戈非尼可抑制多種蛋白激酶的活性，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38和 flt-3激酶信號分子的抑制活性，瑞戈非尼已獲批用于治療晚期結直腸癌、胃腸間質瘤和肝細胞癌。但是瑞戈非尼幾乎不溶于水，一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度是改善生物利用度的有效途徑。

在臨床治療中，藥物的低毒和高效一直是研究的難點，化療是臨床上治療癌癥的主要手段，但是目前傳統的化療藥物缺乏靶向性，在殺傷腫瘤細胞的同時也會對正常細胞產生毒性，引起的毒副作用使患者不能耐受。因此，構建能靶向腫瘤組織的藥物載體是解決腫瘤化療問題的有效途徑。近年來，葉酸受體作為抗腫瘤藥物的靶點受到了極大的關注，成為新型抗腫瘤藥物研究的熱點之一。葉酸是小分子量維生素，相對于單分子抗體等蛋白質，具有結構穩定、價格低廉、無免疫原性等特點。研究發現，葉酸受體在絕大多數惡性腫瘤細胞膜內都過度表達，而正常細胞則很少表達甚至不表達，而且葉酸與葉酸受體結合力強，能被高效介導進入腫瘤細胞。基于這種特性，可以將葉酸偶聯到藥物載體上，如脂質體、膠束、納米粒、乳劑、聚合物囊泡等，實現主動靶向運輸。

聚多巴胺（PDA）是天然生物色素-黑色素的主要成分，該粒子具有良好的穩定性、生物可降解性、生物相容性和光熱轉換特性，是一種比較理想的載體材料，但PDA作為一種實心球形納米粒子，對于疏水性藥物的負載，其載藥量及包封率并不高。作為PDA材料中的一類新材料，介孔聚多巴胺（Mesoporous polydopamine, MPDA）因其具有孔道結構、較高比表面積、高光熱轉換效率和優良生物相容性且制備工藝簡單、成本低廉、等優勢而引起人們的關注。此外，MPDA具有固有的金屬離子螯合屬性及廣譜光吸收特性成為一種新興材料，目前尚無該材料在醫學成像和診療劑中的應用報道。

為了提高化療效果，需要在治療前確認腫瘤在體內的大小和位置，并且對治療過程進行監測。核磁共振成像（MRI）是一種無創的成像方式，具有可同時獲得解剖及生理信息等功能，且分辨率較高，廣泛應用于診療領域中。目前在臨床上，T1加權造影劑比T2加權造影劑具有更多的優勢，例如一些黑點的產生很難區分是由于T2造影劑的作用還是由血液的鈣化，金屬的沉積，或者是其他的一些背底信號引起的。目前用于臨床的T1造影劑是馬根維顯（Gd-DTPA），但最近美國食品與藥品監督管理局警示，使用釓造影劑會引起一些腎臟和肝臟等的疾病等，對人體存在一定的危害，所以發展新型低毒造影劑是非常必要的。錳作為T1造影劑受到了極大的關注，最新研究發現，它不僅能進行T1成像，在T2成像上也有一定的成像效果。但是錳造影劑在體內循環的過程中大多缺乏靶向性。所以尋找一種具有靶向性的高效錳造影劑，推動其臨床化應用是非常有意義的。