[發明專利]一種雙醋瑞因晶體I及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811090265.X
• 申請日: 2018-09-18
• 公開（公告）號: CN109134256B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 常峰;樂小勇;胡代強;李衛杰;陳新
• 申請（專利權）人: 江蘇德健醫療科技有限公司
• 主分類號: C07C69/16
• 分類號: C07C69/16;C07C67/52;A61K31/222;A61P19/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強

本發明公開了一種雙醋瑞因晶體I及其制備方法與應用，將雙醋瑞因與N,N?二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加熱，然后過濾，得到濾液；濾液經過快速冷卻、析晶、抽濾得到濾餅；濾餅干燥后得到所述雙醋瑞因晶型I。本發明提供的一種雙醋瑞因新晶型，晶型穩定、溶解性好、工藝簡單，重現性高，易于工業操作、放大。

技術領域

本發明涉及一種雙醋瑞因晶體I及其制備方法與應用，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

雙醋瑞因(Diacerein)的化學名為4,5-二乙酰-9,10-二氫-9,10-二氧-2-蒽羧酸，結構式如下：

研究顯示，該藥用于治療退行性關節疾病（骨關節炎及相關疾病），可顯著改善骨關節炎及相關疾病引起的疼痛和關節功能障礙等癥狀，服用2-4周后開始顯效，4-6周表現明顯，若連續治療3個月以后停藥，療效至少可持續1個月(后續效應)。

有機藥物晶體大多是分子晶體，可因結晶條件不同而得到不同的晶型，這種現象稱為多晶型。藥物的多晶型現象極為普遍，晶型不同，它們的物理性質如密度、熔點、硬度、外觀、溶解度和溶出速度等方面差異均有顯著性；因此，藥物多晶型的研究已經成為新藥開發和審批、藥物的生產和質量控制以及新藥劑型確定前設計所不可缺少的重要組成部分。有機藥物多采用粉末衍射法，即采用單波長多角度對樣品粉末照射儀器記錄衍射強度I/I0對2θ(θ為入射角)的變化曲線，不同晶型的晶胞參數如晶面距、晶面夾角等不同，所得到的衍射光譜也必然不一樣。

EP0636602(1995)公開了雙醋瑞因的合成方法，利用結晶溶劑得到最終產品，但是沒有公開晶型；CN105061208(2015)公開了一種雙醋瑞因晶型，其結晶的X-射線粉末衍射圖的2θ角在5.22°、10.47°處有其明顯的特征吸收峰，在15.83°、17.46°、21.04°、21.89°、25.02°、27.90°和31.82°中的一處或多處有特征吸收峰，5.22°、10.47°兩處的特征吸收峰峰面積之和占整個衍射圖譜的80％以上；CN103058865(2013) 公開了一種雙醋瑞因晶型，在以2θ角度表示的粉末X—射線衍射圖譜中，在5. 18°、10.44°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、27.44°和27.96°處有衍射峰。

晶型對藥物藥效的影響是目前藥學界比較關心的問題，同一藥物在療效上的差異，一個關鍵因素就是藥物晶型的影響。影響藥物的晶型的因素有很多，比如通過改變溶劑、溫度、光照等得到不同的晶型，因晶格結構的不同，同一藥物不同晶型其物理性質存在明顯差異，因而對藥物的安全性、有效性會產生影響。目前，藥物晶型研究已成為熱點研究工作。另外，由于雙醋瑞因的溶解度低，因此在口服用藥后的體內行為會受限， 例如吸收低和/或生物利用度低等問題。

因此，尋找溶解度好，生物利用度高，穩定，有利于工業化生產的雙醋瑞因新晶型十分必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型的、易于工業化生產、溶解性好、穩定的雙醋瑞因新晶型I及其制備方法。

為了解決上述問題，本發明提供了一種雙醋瑞因晶型 I，所述雙醋瑞因晶型 I的X-射線粉末衍射圖的2θ角在6.5±0.2°、11.0±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°處有特征吸收峰；X-射線粉末衍射圖譜見圖1。

本發明提供的雙醋瑞因晶型 I，使用DSC表征觀察到249.2℃開始出現吸熱峰，在252.5℃有最大吸熱峰，晶型I具有較高的熔點，熱穩定性好，DSC圖譜見圖2。