[發(fā)明專利]一種非洛地平的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811090241.4
• 申請日: 2018-09-18
• 公開（公告）號: CN109223783A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝薈茹;王凌;張容
• 申請（專利權(quán)）人: 成都凡微析醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 成都為知盾專利代理事務所(特殊普通合伙) 51267
• 代理人: 楊宜付;李漢強

本發(fā)明公開了非洛地平的新用途，用于制備治療與P?gp通路調(diào)控有關(guān)的疾病的藥物或食品。經(jīng)過20μM非洛地平48h處理后以及轉(zhuǎn)入siRNA?hP?gp質(zhì)粒的P?gp敲除組，JJN?3細胞中每毫克細胞蛋白所含的地高辛藥物的量均明顯增加，說明非洛地平可以明顯降低人白血病細胞JJN?3中P?gp的轉(zhuǎn)運能力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種已知化合物的新的醫(yī)療用途，具 體是非洛地平在制備用于治療與P-gp通路調(diào)控有關(guān)的疾病的藥物或 食品中的應用。

背景技術(shù)

手術(shù)切除、放射治療和化學治療(簡稱化療)并稱惡性腫瘤的三大 主要治療方式，而手術(shù)切除和放射治療都只能去除或破壞局部腫瘤組 織，對于已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤以及某些特殊類型的惡性腫瘤 (如起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤)，藥物化療是最主要的治療方式。 此外，作為綜合治療的一部分，藥物化療也常與放射治療、手術(shù)治療、 以及近年興起的生物免疫治療聯(lián)合應用。然而，大多數(shù)腫瘤化療的臨 床療效并不理想，其面臨的最大挑戰(zhàn)為腫瘤多藥耐藥(Multidrug Resistance,MDR)。

MDR是指腫瘤細胞長期接觸某一化療藥物，對該藥物耐藥的同 時對其他結(jié)構(gòu)、功能、作用靶點均不相同的多種化療藥物均產(chǎn)生交叉 耐藥的現(xiàn)象。MDR是腫瘤細胞保護自身免受化療藥物攻擊最重要的 防御機制，也是導致化療失敗的根本原因。因此，如果要提高惡性腫 瘤化療的有效性，就必須深入研究MDR的機制，尋求有效逆轉(zhuǎn)MDR 的對策。

臨床上化療過程中一旦出現(xiàn)MDR，即使停用誘導耐藥的化療藥 物，MDR現(xiàn)象仍持續(xù)存在相當長的一段時間。體外研究發(fā)現(xiàn)，用許 多不同類型的化療藥物與白血病及多種實體瘤來源的腫瘤細胞共孵 育，可誘導腫瘤細胞中P-gp(P-糖蛋白)表達增高，而在撤除誘導藥物以后，P-gp的過表達狀態(tài)仍持續(xù)至少數(shù)周。

當化療藥物進入腫瘤細胞后，P-gp能結(jié)合藥物分子，并通過水 解ATP獲得能量，將抗腫瘤藥物泵出細胞外，降低了細胞毒藥物在細 胞內(nèi)的積累，造成藥物抗腫瘤效應的減弱甚至消失。另一方面，游離 細胞毒藥物的增多加劇了化療藥物的不良反應，降低了患者對化療藥 物的耐受性。此外，P-gp的底物特異性差，大量結(jié)構(gòu)、功能、作用靶 點、作用機制并不相關(guān)的抗腫瘤藥物均可被其轉(zhuǎn)運，這種特性使其具 備了產(chǎn)生交叉耐藥或MDR的條件和基礎(chǔ)。

鑒于這一重大發(fā)現(xiàn)，在隨后的數(shù)十年中，P-gp一直是克服腫瘤 MDR的重要作用靶點。致力于抑制腫瘤細胞P-gp活性的研究者先 后研發(fā)了四代P-gp抑制劑，其主要的設(shè)計思路包括:阻斷P-gp底物結(jié) 合位點、改變P-gp的三維空間構(gòu)象、改變細胞膜脂質(zhì)的完整性、干擾ATP水解或直接與P-gp競爭ATP等。

由于各種原因，四代P-gp抑制劑研發(fā)均以失敗告終，雖然腫 瘤MDR主要由P-gp引起，但直接作用于P-gp蛋白并沒有根本上抑 制P-gp的過表達，故未能有效的克服腫瘤MDR。因此，研究者逐漸 將關(guān)注點轉(zhuǎn)移至腫瘤細胞中P-gp的基因表達調(diào)控，從基因水平阻斷 或下調(diào)P-gp蛋白的過表達，有望能克服現(xiàn)有P-gp抑制劑的不足，從 而有效的實現(xiàn)腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種有效的、低毒的、作用機理清 楚的可調(diào)節(jié)P-gp通路的藥物。本發(fā)明提供一種非洛地平的新用途，非 洛地平作為P-gp抑制劑用于制備治療與P-gp通路調(diào)控有關(guān)的疾病的藥物 或食品。

根據(jù)本發(fā)明非洛地平的新用途的一個實施方式，所述與P-gp通路 調(diào)控有關(guān)的疾病是癌癥。

根據(jù)本發(fā)明非洛地平的新用途的一個實施方式，所述疾病是白血 病。

根據(jù)本發(fā)明非洛地平的新用途的一個實施方式，所述非洛地平的 血藥濃度為15-30μM。

根據(jù)本發(fā)明非洛地平的新用途的一個實施方式，所述非洛地平的 血藥濃度為20μM。