[發明專利]改進型齊考諾肽

有效

• 申請號: 201811086050.0
• 申請日: 2018-09-18
• 公開（公告）號: CN109232744B
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發明（設計）人: 李書鵬;周強
• 申請（專利權）人: 深圳瑞健生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/17;A61K47/64;A61P29/00
• 代理公司: 深圳市君之泉知識產權代理有限公司 44366
• 代理人: 張丕陽

本發明為一種改進型齊考諾肽。本發明以齊考諾肽的C端與細胞膜穿透肽的N端通過兩個甘氨酸進行連接，獲得的融合肽克服了齊考諾肽不能通過血腦屏障，不能肌內注射，外科手術風險高、感染風險高等不足。本發明的改進型齊考諾肽適用于靜脈、腹腔或鼻腔給藥方式，操作方便，臨床風險小，通過靜脈、腹腔或鼻腔施用，其在體內的藥效作用時間長，鎮痛效果優良，副作用小，適用于大規模的臨床應用。本發明的改進型齊考諾肽制備簡單，制備工藝和制備過程中質量可控，適用于大規模產業化生產。

技術領域

本發明屬于多肽藥物技術領域，特別涉及一種齊考諾肽的融合多肽。

背景技術

齊考諾肽(商品名PrialtTM，Elan Pharmaceuticals)是美國食藥局(FDA)2004年批準的首例芋螺毒素類藥物。其靶向作用位點是N型電壓門控鈣離子通道，是蛛網膜下腔(鞘內)復合鎮痛的一線藥物。齊考諾肽是太平洋食魚螺——雞心螺——體內毒液肽中親水性多肽ω—MVIIA的人工合成物，是首個應用于臨床的新型非嗎啡類鎮痛劑，其分子式為C₁₀₂H₁₇₂N₃₆O₃₂S₇，結構式：

H-Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH₂。

齊考諾肽臨床可以治療帶狀皰疹后遺神經痛，幻肢痛，艾滋病相關神經病理性疼痛，難治性癌痛，手術后疼痛，不能耐受或拒絕其他治療方法如全身性鎮痛藥、輔助治療、緩解鞘內注射阿片類藥物無效的疼痛等。與水楊酸鹽，NSAIDs和局部麻醉劑主要通過外周神經/傷害感受器，阿片類藥物和全身麻醉藥主要作用于大腦水平以消除疼痛和意識不同，齊考諾肽的治療作用機制是通過其結合N型鈣通道受體的能力。N型鈣離子通道受體位于脊髓后部表面Rexed′sI和II層內的主要傷害性A-δ和C-慢纖維疼痛纖維(傷害感受器)上，可緩解其他治療手段包括鞘內注射嗎啡無效的疼痛，且長時間使用該藥物不會產生耐受性和成癮性，應用指征為治療與創傷、腫瘤和神經痛等相關的慢性疼痛，尤其在治療對阿片類藥物不敏感的難治性疼痛或對阿片類不能耐受的病人方面有獨到的優勢。然而，齊考諾肽不能穿過血腦屏障，目前僅使用鞘內插管給藥途徑輸注，插管與輸注泵埋藏于皮下，需要手術完成,臨床使用不方便。目前僅用于對已有止痛藥物抵抗型、慢性疼痛的長期、永久性治療。這種給藥方式極大限制了該藥固有優點的臨床應用。

血腦屏障(BBB)是存在于腦組織和血液之間的一個復雜細胞系統，能控制血腦兩側的物質轉運，從而保證中樞神經織內環境的穩定血液中的有用物質通過微血管內皮細胞膜上各種各樣的受體相互作用，并按機體的需要轉運進入大腦，從而發揮作用；而一些有毒有害物質則被該屏障屏蔽于腦組織外，以防對大腦產生損害。血腦屏障(BBB)這種特殊的保護作用，導致了大部分藥物難以進入大腦，這個中樞神經類疾病的治療和給藥造成困擾。

細胞穿透肽(cell penetrating peptides，CPP)是一類能夠通過生物膜進入細胞的短肽(一般少于35個氨基酸殘基)。其發現源于1988年，有學者發現HIV-1的反式激活蛋白Tat能跨膜轉導至胞內，接著又有人發現果蠅轉錄蛋白也具有類似特性。此后，其他許多CPP陸續被發現，CPP在相對分子質量、氨基酸組成、氨基酸排列序列上表現出多樣性，所含氨基酸數量和種類不同，極性和帶電荷量亦不同，但是它們具有一些共同的特點，比如：在較低的濃度條件下，可以穿過細胞膜進入細胞并且不會對膜造成明顯破壞和損傷；本身具有穿透膜能力，并且還能介導各種物質包括小分子、核酸、蛋白多肽以及納米粒子等入胞；高效、低毒。近年來，研究發現，采用細胞穿透肽與藥物分子連接，可以達到穿過血腦屏障效果，這給中樞神經給藥帶來了新的方向。