[發(fā)明專利]含有伊馬替尼與植物多糖的組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811077207.3
• 申請(qǐng)日: 2018-09-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109010354A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 向飛;周婷;孫偉光;黃泳華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃泳華
• 主分類號(hào): A61K31/715
• 分類號(hào): A61K31/715;A61P35/00;A61K31/506
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本發(fā)明提供了一種含有伊馬替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽與植物多糖的組合物，所述植物多糖是選自靈芝多糖、云芝多糖與白芪多糖中的一種。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，本發(fā)明所述的組合物對(duì)肝癌、胃癌、肺癌模型、膽囊癌與/或腎癌可產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有伊馬替尼與植物多糖的組合物。

背景技術(shù)

伊馬替尼(imatinib，又稱STI-571，CGP57148B)為苯氨嘧啶(phenylaminopyrimidine)衍生物，化學(xué)名為(4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-{(4-(3-吡啶)2-嘧啶)}氨基]苯基)苯胺，藥用其甲磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示。

伊馬替尼是一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與BCR-ABL激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性，阻斷激酶的自身磷酸化及底物磷酸化水平，從而特異性地抑制BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞的增生并誘導(dǎo)其凋亡。伊馬替尼獲得FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括慢性髓性白血病(CML)等血液系統(tǒng)腫瘤與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)等實(shí)體腫瘤，其中，伊馬替尼在CML慢性期的一線治療的應(yīng)用尤其引人矚目。大多數(shù)CML慢性期患者對(duì)伊馬替尼有著顯著的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，但是隨著病情的進(jìn)展，細(xì)胞耐藥現(xiàn)象逐漸顯現(xiàn)，多數(shù)加速期和急變期患者對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生了繼發(fā)性耐藥，并且少數(shù)患者對(duì)該藥具有原發(fā)耐藥。一項(xiàng)由181例CML加速期患者參與的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療后，約66％的加速期患者未達(dá)到完全血液學(xué)緩解(CHR)，76％的患者未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCy R)。另一項(xiàng)由229例CML急變期患者參與的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果則顯示分別有84％和93％的急變期患者未達(dá)到MCy R和完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCy R)。總之，隨著時(shí)間的推移及CML病情的進(jìn)展，耐藥現(xiàn)象和疾病復(fù)發(fā)率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了伊馬替尼的長(zhǎng)期治療效果(邵圣娟，李艷妮.靶向抗癌藥伊馬替尼耐藥性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2013，32(07):512-520.)。此外，雖然伊馬替尼的作用靶點(diǎn)的多種腫瘤的細(xì)胞中均有表達(dá)，而體外細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)或早期臨床試驗(yàn)顯示，伊馬替尼對(duì)乳腺癌(王齊敏，于香莉，呂麗，唐穎，馮曉海，王莉芬.靶向治療藥物的分子靶點(diǎn)蛋白在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].腫瘤學(xué)雜志，2014，20(09):710-714.)、前列腺癌(朱軍，宋玉琴，孫忠實(shí).腫瘤治療合理用藥專家圓桌會(huì)議紀(jì)要[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2007(01):1-5.)、非小細(xì)胞肺癌(Maj E et al.Vitamin DAnalogs Potentiate the Antitumor Effect of Imatinib Mesylate in a Human A549Lung Tumor Model.Int J Mol Sci.2015；16(11):27191-207.)與卵巢癌(計(jì)峰.卵巢上皮癌規(guī)范化治療后復(fù)發(fā)的臨床早期診斷的循證醫(yī)學(xué)研究[D].廣西醫(yī)科大學(xué)，2012.)等實(shí)體瘤也有潛在的抗腫瘤作用，然而由于風(fēng)險(xiǎn)-效益特征欠佳，伊馬替尼對(duì)上述腫瘤的治療應(yīng)用開(kāi)發(fā)均止步于細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)或早期臨床試驗(yàn)階段

通過(guò)提高伊馬替尼劑量或?qū)⑵渑c常規(guī)的細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合用藥進(jìn)而克服其耐藥性問(wèn)題的努力收效甚微，而且會(huì)升高發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找其他具有協(xié)同抗腫瘤作用的組合，將有助于改善伊馬替尼治療CML與實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)-效益特征，使患者從中實(shí)現(xiàn)最大的獲益。

多糖是由10個(gè)以上的單糖通過(guò)糖苷鍵連接形成的含醛基或酮基的天然高分子聚合物，廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物中。而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，多糖具有顯著地抗腫瘤活性并且對(duì)人體的毒副作用相對(duì)較小，對(duì)多糖的生物活性研究在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床的有香菇多糖、豬苓多糖、靈芝多糖、云芝多糖、黃芪多糖等。