[發明專利]利用θ-防御素的炎性蛋白酶的阻斷

有效

• 申請號: 201811071333.8
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN109248310B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: M·E·瑟爾斯特德;D·Q·特蘭
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61K38/12;A61K38/17;A61K38/55;A61P19/02;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;劉明

本申請涉及利用θ?防御素的炎性蛋白酶的阻斷。用于治療一種或多種炎性狀況的藥物組合物可包括θ?防御素、其類似物或衍生物中至少一種。發明方法包括研究θ?防御素、其類似物或衍生物關于它們抗炎作用的效力，并為了治療炎性狀況的目的將這樣的組合物提供給市場。具有特別意義的是藥物組合物有效產生腫瘤壞死因子α(TNF?α)?轉化酶(TACE)或其它促炎蛋白酶和/或脫落酶，如RTD?1?27、RTD?1?28或RTD?1?29的臨床相關的抑制。考慮優選的組合物可用于治療類風濕性關節炎、炎性腸病和其它慢性炎性疾病、自身免疫疾病、癌癥和阿爾茨海默氏病、骨關節炎、炎癥相關的神經變性和其它炎癥相關的疾病。

本申請是分案申請，原申請的申請日是2012年6月1日，申請號為2012800384320(PCT/US2012/040455)，發明名稱為“利用θ-防御素的炎性蛋白酶的阻斷”。

本申請要求2011年6月2日提交的美國臨時專利申請系列號61/492753的優先權權益。

發明領域

本發明涉及調節細胞因子活性——包括信號轉導和炎癥途徑——的環狀肽在多種疾病中的應用。更具體地，環狀肽具有至此未知的生物學活性，如脫落酶(sheddase)和其它相關蛋白酶(金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶)的抑制，具有跨疾病——其中這些蛋白酶的活性與疾病的發病相關——的應用。

背景

在此所有的出版物通過引用并入，其程度如同每個單獨的出版物或專利申請被具體地和單獨地指出以通過引用并入的相同。以下描述包括可用于理解發明主題的信息。不承認任何本文提供的信息是現有技術或與目前要求保護的發明相關，或任何具體或隱含提到的出版物是現有技術。

本文描述的環狀肽是最近發現的治療劑，其靶向已知臨床意義的促炎酶促途徑，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)-轉化酶(“TACE”，也稱作ADAM17)和病理炎癥、組織分解和促進癌細胞增殖的生長因子動員中牽涉的其它金屬酶(例如，脫落酶和基質金屬蛋白酶(“MMPs”))。

金屬蛋白酶調節多種生物學過程，范圍有發育程序、響應組織損傷或感染、瘢痕重塑和細胞分裂的刺激(3)。金屬蛋白酶活性的調節對細胞和組織穩態是關鍵性的。許多疾病狀態與金屬酶活性的過度表達相關。例如，受類風濕和其它形式關節炎影響的關節具有提高水平的MMPs以及TNF-α——其通過TACE從TNF-α原(pro-TNF-α)表達細胞的細胞表面釋放(7,8,13,16)。已證明用單克隆抗體阻斷TNF-α在相當一部分具有類風濕關節炎(RA)的患者——其對第一線藥物如低劑量甲氨蝶呤無反應——的類風濕關節炎(RA)治療中有效。因為對RA的TNF-α阻斷不是在所有情況中都有效，和因為在患者亞群中存在與TNF-α阻斷劑相關的嚴重副作用，所以正在繼續努力開發可選的抗炎策略。從這一點上，很多制藥公司已將藥物開發計劃集中于TACE抑制劑的發現(17)，但是沒有TACE抑制劑已被FDA批準。

θ-防御素是在恒河猴、狒狒和其它舊大陸猴(Old World monkey)組織中表達的天然存在的環狀肽。它們不在人類或其它類人動物中表達。天然存在的θ-防御素由18個氨基酸的環組成，該環由三個在所有已知θ-防御素中都保守的二硫鍵穩定(9，21-23,25)。如同其它防御素，θ-防御素最初基于肽的抗微生物性質而被發現。然而，發明人已發現到此為止未知的θ-防御素的第二性質，作為有效的抗炎因子。如本文所進一步描述的，θ-防御素的天然和修飾的結構能夠先體外后體內和在體內下調炎癥。更重要地，發現θ-防御素和源自θ-防御素結構的肽(例如，環狀肽)能夠抑制TACE——TNF-α炎癥中的關鍵因子。該全新的發現——θ-防御素是天然的TACE抑制劑——現在為能通過存在于對象的內源性細胞因子相關途徑調節炎癥的分子提供重要來源。這些肽只是已知的在動物中表達的天然產物，其是TACE的可溶性調節子。因此，環狀肽可用作跨由功能失常的細胞因子活性產生的多種疾病狀態或狀況如自身免疫和其它炎性疾病的治療劑，并且人類中多種炎性疾病和/或狀況可由于靈長類進化中θ-防御素表達的喪失而產生。