[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物及其制備與應用

有效

• 申請號: 201811069234.6
• 申請日: 2018-09-13
• 公開（公告）號: CN108815534B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 張黎明;鄧立志
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/355;A61K31/704;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 崔紅麗;裘暉

本發明公開一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物及其制備與應用，屬于生物醫藥材料技術領域。所述衍生物由親水的絲膠蛋白、疏水的維生素E琥珀酸酯組成，中間由二硫鍵連接；所述的絲膠蛋白和維生素E琥珀酸酯的質量比為20：1～100：1，平均每一百個氨基酸單元二硫鍵含量在10％～25％。本發明制備的具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物，在水溶液環境下可以自組裝形成內部為疏水空腔的納米膠束，可負載疏水性抗癌藥物，在高還原型谷胱甘肽濃度下會發生斷鍵，可實現腫瘤微環境下藥物的快速釋放。該膠束體系能夠有效增強藥物對癌細胞的殺傷效果，在癌癥的治療領域具有很好的研究價值和應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥材料技術領域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

絲膠蛋白是一種天然高親水性球蛋白，來源于絹絲昆蟲，過去被視為蠶繭工業中的廢物。近年來，絲膠蛋白被發現具有諸多生物活性，如細胞粘附性、低免疫原性和體內可生物降解等，在生物醫學領域得到極大關注。目前，絲膠蛋白已經被制成各種形式的生物材料，包括膜、微球、水凝膠、電紡纖維和納米粒子(LallepakLamboni.BiotechnologyAdvances,2015,33:1855-1867)。

絲膠蛋白分子本身具有兩親性特質，在水溶液中發生自組裝，但是純絲膠蛋白組裝形成的粒子大小在500～1000nm之間，體內循環容易累積在肝臟和被網狀內皮系統吞噬。近年來，有很多將絲膠蛋白設計成納米粒子用于癌癥治療的嘗試。比如將疏水性藥物阿霉素偶聯到絲膠蛋白上構建酸敏感的前藥，用于宮頸癌治療(Wang Lin,et al,ACS AppliedMaterialsInterfaces,2016,8,6577-6585)。比如通過絲膠蛋白與殼聚糖靜電復合制備具有電荷反轉性質的納米粒子用作阿霉素藥物的載體(DoudouHu,et al,ACS SustainableChemistryEngineering,2017,5,1638-1647)。比如利用靜電吸附硅氧烷并通過硅氧烷水解制備外殼交聯的絲膠蛋白納米粒子，負載阿霉素藥物進行抗腫瘤治療(DoudouHu,et al,ActaBiomaterialia,2018,74,385-396)。目前的國內外研究存在許多不足和改善空間，比如，針對腫瘤微環境如偏酸、高谷胱甘肽濃度、金屬蛋白酶活性異常等進行更精細的設計，設計多重響應載體以應對復雜的體內環境，如何改善抗癌藥物的治療效果，等等。

作為天然維生素E的衍生物，維生素E琥珀酸酯能抑制多種腫瘤細胞的增殖，但對正常細胞組織無毒副作用，同時維生素E琥珀酸酯具有疏水性，目前市面上已有協同抗腫瘤的聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯的產品，利用的就是其對癌細胞的抑制能力。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物。

本發明的另一目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物，由親水的絲膠蛋白、疏水的維生素E琥珀酸酯組成，中間由二硫鍵連接；所述的絲膠蛋白和維生素E琥珀酸酯的質量比為20：1～100：1，平均每一百個氨基酸單元二硫鍵含量在10％～25％。

作為優選實施方式，上述一種具有抗腫瘤活性的氧化還原敏感絲膠蛋白衍生物的制備方法，具體包括以下步驟：