[發(fā)明專利]TLR7和TLR8作為IgA腎病預(yù)防治療靶點(diǎn)的應(yīng)用及TLR7的抑制劑及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811068680.5
• 申請(qǐng)日: 2018-09-13
• 公開（公告）號(hào): CN109266732A
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余學(xué)清;鄭諾燕;范瑾瑾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6883
• 分類號(hào): C12Q1/6883;C07D491/052;A61P13/12
• 代理公司: 東莞市華南專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44215
• 代理人: 王雪镅

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及TLR7和TLR8作為IgA腎病預(yù)防治療靶點(diǎn)的應(yīng)用及TLR7的抑制劑在IgA腎病預(yù)防治療中的應(yīng)用。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了IgA腎病病人外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中TLR7基因和TLR8基因的表達(dá)水平相對(duì)于健康對(duì)照者和疾病對(duì)照者顯著上升，同時(shí)經(jīng)TLR7和TLR8共同配基R848激活后能產(chǎn)生更多IgA1抗體,且IgA1抗體異常O?糖基化程度加重。化學(xué)式為C₁₆H₁₉N₃O₂的化合物能作為TLR7的抑制劑，能抑制外周單個(gè)核血細(xì)胞合成IgA1的能力，并降低這些IgA1分子的異常O?糖基化。TLR7和TLR8是治療IgA腎病的新型靶點(diǎn)，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及Toll樣受體7(TLR7)和Toll樣受體8TLR8作為IgA腎病預(yù)防治療靶點(diǎn)的應(yīng)用及TLR7的抑制劑在IgA腎病預(yù)防治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

IgA腎病(IgAN)是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎病，尤其亞太區(qū)高發(fā)，據(jù)報(bào)道IgA腎病在我國(guó)占原發(fā)性腎小球疾病的45.3％。長(zhǎng)期的跟蹤研究表明，25％～30％的IgA腎病病人在發(fā)病后20～25年間進(jìn)展至終末期腎衰竭(尿毒癥)，給國(guó)家、社會(huì)和病人家庭帶來(lái)嚴(yán)重的影響和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探尋針對(duì)IgA腎病的靶點(diǎn)治療分子，進(jìn)而研發(fā)相關(guān)的治療藥物，具有重要的臨床意義。

目前認(rèn)為IgA腎病的發(fā)病機(jī)制有四步，第一步是上游因子(包括感染等)導(dǎo)致異常O-糖基化IgA分子的形成；第二步是識(shí)別O-糖基化異常IgA1分子的特異IgG抗體出現(xiàn)；第三步是致病性異常O-糖基化IgA1-IgG免疫復(fù)合物在循環(huán)系統(tǒng)中的出現(xiàn)及清除障礙；第四步是這些IgA1免疫復(fù)合物激活腎臟系膜細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)造成長(zhǎng)期腎組織損傷。其中，異常O-糖基化的IgA1抗體被證明與IgA腎病的多個(gè)疾病指標(biāo)正相關(guān)，并可以作為生物標(biāo)記物指示IgA腎病的病情進(jìn)展。因此，異常O-糖基化的IgA1抗體形成對(duì)于疾病的發(fā)生至關(guān)重要,如果能從上游控制B細(xì)胞分泌異常O-糖基化的IgA1抗體就能從根源治療疾病。

已有的研究表明先天免疫系統(tǒng)在IgA腎病中起關(guān)鍵作用,其中Toll樣受體家族成員是先天免疫系統(tǒng)的重要防線，也是連接先天免疫和獲得性免疫的橋梁。目前已知在人體中有10個(gè)成員(TLR1，2，3，4，5，6，7，8，9，10)，其中TLR7和TLR8識(shí)別單鏈的RNA病毒，兩者具有序列及結(jié)構(gòu)同源性，而且功能類似，可識(shí)別相同配基，識(shí)別后可激活下游MyD88/TRIF信號(hào)通路，激活多種炎癥因子的合成，并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活性，對(duì)B細(xì)胞中IgA,IgG等抗體分子的合成也有著重要的調(diào)控作用。

目前，TLR7基因和TLR8基因在IgA腎病病人中的表達(dá)水平和作用機(jī)制并不清楚，TLR7和TLR8在IgA腎病中對(duì)IgA1合成及其異常O-糖基化的調(diào)控還未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供TLR7和TLR8作為IgA腎病預(yù)防治療靶點(diǎn)的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之二在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供TLR7的抑制劑。

本發(fā)明的目的之三在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供TLR7的抑制劑在抑制IgA1合成及緩解IgA1異常糖基化的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的之一，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

提供TLR7和TLR8作為IgA腎病治療靶點(diǎn)的應(yīng)用。

其中，人TLR7基因檢測(cè)的上游引物為:5'GATGCCTTCCAGTTGCGATA3'；人TLR7基因檢測(cè)的下游引物為5'TCCGTATGGTTAACCCACCA 3'。其中，人TLR8基因檢測(cè)的上游引物為:5'CTCATGCAGAGCATCAACCA3'；人TLR8基因檢測(cè)的下游引物為5'ACACTGGCTCCAGCAGGATA 3'。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的之二，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：