[發明專利]匹莫范色林及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811064870.X
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN110894186B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 郭四根;徐苗煥
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/16;C07D211/58;C07D263/32;C07C51/41;C07C59/255
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1.一種匹莫范色林中間體的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：

在堿存在下，將化合物M在有機溶劑中，與化合物SM和二氧化碳反應，即得化合物A；反應式如下：

其中，R為C₁-C₄的烷基、芐基或者取代的芐基，X為Cl、Br或I；

所述堿為有機堿或無機碳酸鹽；所述有機堿選自三乙胺、DIEA、吡啶、DMAP和DBU中的一種或多種；所述無機碳酸鹽選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫中的一種或多種；

所述反應的溫度為0-50℃。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R為甲基、乙基或丙基；

化合物SM與化合物M的摩爾比為(1.0-3.0):1.0；

和/或，所述有機溶劑為N,N-甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃和二氧六環中的一種或多種。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述堿和化合物M的摩爾比為(1.0-10.0):1.0；

和/或，所述反應的時間為1-10小時。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述堿和化合物M的摩爾比為(2.0-3.0):1.0；

和/或，所述反應的溫度為15-30℃；所述反應的時間為1-5小時。

5.一種匹莫范色林的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：

(1)按照如權利要求1-4任一項所述的制備方法制備化合物A；

(2)在堿存在下，將化合物N在有機溶劑中，與化合物A進行反應，生成化合物B，即得；

步驟(2)中反應式如下：

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物N和化合物A的摩爾比為(1.0-3.0):1.0；

步驟(2)中，所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉、鈉氫、氨基鈉、LDA、丁基鋰、叔丁基鋰和叔丁醇鉀中的一種或多種；

步驟(2)中，所述堿和化合物N的摩爾比為(0.2-1.0):1.0；

步驟(2)中，所述有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；

和/或，步驟(2)中，所述反應的溫度為80-110℃；所述反應的時間為4-10小時。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物N和化合物A的摩爾比為(1.0-1.5):1.0；

步驟(2)中，所述堿和化合物N的摩爾比為(0.2-0.6):1.0；

和/或，步驟(2)中，所述反應的溫度為95-105℃；所述反應的時間為6-8小時。

8.一種匹莫范色林半酒石酸鹽的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：

S1：按照如權利要求5-7任一項所述的制備方法制備化合物B；

S2：將化合物B與酒石酸成鹽，即得。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中，化合物B與酒石酸的摩爾比為(1.0-3.0):1.0；

步驟S2中，所述成鹽的溫度為0-100℃；所述成鹽的時間為2-10小時；

和/或，步驟S2中，所述成鹽的溶劑為乙醇、異丙醇、醋酸異丙酯、四氫呋喃、丙酮額和丁酮中的一種或多種。

10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中，化合物B與酒石酸的摩爾比為(1.95-2.05):1.0；

步驟S2中，所述成鹽的溫度為60-80℃；所述成鹽的時間為4-6小時；

和/或，步驟S2中，所述成鹽的溶劑為乙醇和/或異丙醇。