[發明專利]苦馬豆堿在制備腦膠質瘤的輔助治療藥物或試劑中的用途

在審

• 申請號: 201811061733.0
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN110893185A
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發明（設計）人: 魏湲顏;江建海;李亦楠;陳曉寧
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/437
• 分類號: A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于生物醫學領域，涉及糖鏈抑制劑苦馬豆堿在抑制腦膠質瘤增殖及自我更新中的應用，及其在制備腦膠質瘤的輔助治療藥物或試劑中的用途。本發明通過細胞成球實驗證實N?糖鏈抑制劑苦馬豆堿可以顯著抑制腦膠質瘤細胞的增殖和自我更新能力。進一步，所述糖鏈抑制劑苦馬豆堿可用于制備靶向治療腦膠質瘤的藥物用于抑制腦膠質瘤增殖及自我更新。本發明為制備腦膠質瘤的輔助治療藥物提供了新的研究方向。

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及糖鏈抑制劑苦馬豆堿在抑制腦膠質瘤增殖及自我更新中的應用，及其在制備腦膠質瘤的輔助治療藥物或試劑中的用途。

背景技術

現有技術公開了腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的顱內惡性腫瘤，由于其惡性增殖快，復發率高的特點，也是死亡率極高的惡性腫瘤之一。據文獻記載，惡性膠質瘤單純手術治療生存期不逾半年，術后輔以放療、化療生存期超不過一年。惡性腦膠質瘤造成的高致殘率、短生存期和低生活質量仍是威脅中青年群體生命的主要惡性腫瘤之一。目前臨床上的治療手段主要依賴于手術切除、放化療，其中，手術作為最有效的治療方法，一般認為腫瘤切除的越徹底越好，但是有時由于腫瘤與腦周圍血管的黏連造成腫瘤難以無法切除只能采取保守療法；放化療的輔助治療效果尚不理想，血腦屏障的阻遏，以及化療對身體的副作用，均不能完全的治療，只能殺死部分癌細胞，殘余的癌細胞容易再次死灰復燃形成新的病灶。由于膠質瘤細胞的多樣性，生長無明顯邊界，難以完全切除，對放療化療不甚敏感，且容易復發，因此，尋找性價比高的治療藥物已是當今本領域的研究熱點。

越來越多的研究表明糖基化改變是腫瘤細胞的共性，能夠影響正常細胞生長并引起惡性轉化。研究顯示，正常細胞間的識別和聯系由于細胞膜上糖蛋白糖鏈的異常改變而發生障礙，腫瘤細胞的無限制增殖能力，強大的轉移侵襲能力，破壞周圍正常細胞和組織能力以及癌癥病人的預后均與細胞表面的糖鏈結構密切相關。因此，研究者推測當細胞癌變時膠質瘤細胞膜上糖蛋白的寡糖鏈可能發生了改變,糖蛋白糖基的異常變化影響到了細胞正常的識別和黏附功能，從而導致了細胞的惡性轉化，甚至引起癌細胞侵襲、遷移等行為的改變。有報道表明某些糖基轉移酶作為腫瘤的有效標志物在腫瘤的發生發展過程中發揮重要作用；糖基轉移酶家族涉及多種寡糖和多糖的生物學合成，由于表達的異常，導致酶活性及對底物特異性發生改變，進而產生腫瘤相關抗原；因此，相對于傳統的治療腦膠質瘤的亞硝脲類藥物、烷化劑藥物，靶向糖鏈合成的化合物有望成為腫瘤治療藥物的新靶點。

研究顯示，膠質瘤組織中存在少數具有自我更新、多向分化、較強增殖潛能的細胞，即膠質瘤起始細胞(glioma-initiating cells,GICs)或稱為膠質瘤干細胞(gliomastem cells,GSCs)，該學說認為GICS是膠質瘤的種子和源泉。眾多研究亦證明膠質瘤起始細胞對放射的抵抗是膠質瘤放射治療失敗的主要原因，膠質瘤起始細胞已被認為是膠質瘤發生、增殖、轉移和放化療抵抗的始動因素。

基于現有技術的基礎與現狀，本申請的發明人擬提供糖鏈抑制劑苦馬豆堿在抑制腦膠質瘤增殖及自我更新中的應用，及其在制備腦膠質瘤的輔助治療藥物或試劑中的用途。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的基礎與現狀，提供糖鏈抑制劑苦馬豆堿新的藥用用途，尤其是N-糖鏈抑制劑苦馬豆堿在用于制備抑制腦膠質瘤增殖及自我更新的腦膠質瘤的輔助治療藥物或試劑中的用途。

本發明所述的N-糖鏈抑制劑苦馬豆堿(Swainsonine)為一種來自苦馬豆的生物堿，是N-糖鏈前體加工過程中甘露糖苷酶Ⅱ的抑制劑。

本發明通過對腦膠質瘤原代細胞的分離和培養以及腦膠質瘤細胞成球實驗證實N-糖鏈抑制劑苦馬豆堿能有效抑制腦膠質瘤細胞增殖和自我更新，可進一步制備用于腦膠質瘤的輔助治療藥物或試劑。