[發明專利]一種4－烴氧基煙酸類化合物的新型制備方法

在審

• 申請號: 201811059149.1
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN110878044A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 李圣坤;宋澤華;王國通;李偉;王俠
• 申請（專利權）人: 南京農業大學
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803;C07D413/12
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本發明公開了一種如下式(I)所示的4－烴氧基煙酸類化合物的制備方法。該4?烴氧基煙酸類化合物的制備以煙酸類化合物為起始原料，先形成煙酰胺，然后以碳氫鍵區域選擇性醚化作為關鍵技術來制備4?烴氧基煙酰胺類化合物，最后通過水解完成4?烴氧基煙酸類化合物的制備。該制備方法原料簡單易得，工藝反應條件溫和，操作方便，導向基可回收利用，成本低，有較好的工業化前景。

技術領域

本發明屬于有機合成和化工領域；具體是指4-烴氧基煙酸類化合物的制備方法。

背景技術

煙酸，又名尼克酸、維生素B3，是人體必需的13種維生素之一，在人體內還包括其衍生物煙酰胺或尼克酰胺。煙酸及煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類分解的過程。煙酸被FDA批準用做降血脂的治療藥已有50多年的歷史(Atherosclerosis，2010，210，353-361.)。煙酸及衍生物也表現出了顯著且多樣的生物活性和藥理學性質，如降血脂、抗氧化、防衰老，促進解毒代謝，修復DNA以及食品添加劑等等(Eur Food Res Technol，2015，240，1-17；J Clin Lipidol，2008，2，79-90；MolPharmacol，2001，59，349-357；Atheroscler Suppl，2013，14，7-13；Diabetes Metab J，2012，36，43-55；Int J Clin Pharmacol Biopharm，1977，15：585-589；Int J Dermatol，2002，41，476-481；US patent 3777029 A；US patent 2004191278；J Am Acad Dermatol，2008，35，637-642；The EFSA Journal，2009，949，1-20)。同時，煙酸類化合物還可以作為金屬離子的配體，煙酸類化合物經過簡單的結構修飾即可獲得抗細菌和抗真菌活性的分子(EXCLI J，2009，8，107-114；Rom J Intern Med，2004，42，491-501；US patent20070154614；Int J Pharmacol，2010，6，413-418)。

鑒于此，快速高效的制備煙酸類化合物具有重要的意義和必要性，其中4-烴氧基煙酸類化合物的合成一般以4-鹵代煙酸為起始原料，通過銅催化高溫條件下的Ullman反應或者強堿介導的親核取代反應來制備，此路線所用的條件相對苛刻，起始原料昂貴(如分析純4氯煙酸的價格比煙酸高10倍以上)，另外會產生較多的含氯廢水或者廢料。

本發明以廉價易得的煙酸為起始原料，通過區域選擇性碳氫鍵直接醚化實現了4-烴氧基煙酸類化合物的制備。反應原料簡單易得，操作過程易于控制，合成過程中所產生的含氯廢料少；在制備4-烴氧基煙酸類化合物過程中所產生的導向基可回收利用。這對制備含有4-烴氧基煙酸的藥物具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是開發一種制備4-烴氧基煙酸類化合物的新方法。該方法原料簡單易得，不需要繁瑣的操作，耗能低，是一種適合大規模制備的簡便有效的方法。

本發明以廉價易得的如通式(II)所示的煙酸類化合物為起始原料，利用碳氫鍵區域選擇性醚化作為關鍵技術，實現如下通式(I)所示的4-烴氧基煙酸類化合物的制備。

通式(I)和(II)中：

取代基R₁代表：氟、氯、溴、三氟甲基、具有1～15個碳原子的烷基、具有1～15個碳原子的烷氧基、具有1～15個碳原子的烷胺基、具有3～15個碳原子的環烷基、具有4～15個碳原子的環烷基烷基、具有6～15個碳原子的芳基、具有6～15個碳原子的芳氧基、具有6～15個碳原子的芳胺基、具有7～15個碳原子的芳烷基，其中的芳基可以在其鄰間對位含有烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和硝基等。