[發(fā)明專利]一種蛋白在制備預防和治療動脈粥樣硬化及并發(fā)癥藥物的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811052915.1
• 申請日: 2018-09-10
• 公開（公告）號: CN110882378A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設計）人: 張英豪;王耀;付晶鵬;閆桂蕊
• 申請（專利權）人: 上海清流生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P9/10
• 代理公司: 北京聯(lián)瑞聯(lián)豐知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 陳劍聰

本發(fā)明涉及一種蛋白在制備預防和治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病和外周血管疾病藥物中的應用，其是將sDSS1蛋白用于制備預防和治療這些疾病的藥物。sDSS1蛋白能有效降低動脈粥樣硬化模型動物血液中氧化型低密度脂蛋白水平，抑制血管內皮細胞和巨噬細胞對氧化型低密度脂蛋白的攝取，增加肝細胞對氧化型低密度脂蛋白的攝取，減少模型組動物中動脈粥樣斑塊面積，從而抑制動脈粥樣硬化疾病進展或由動脈粥樣硬化導致的心腦血管疾病及外周血管疾病的進展，極具臨床應用價值。

技術領域

本發(fā)明內容屬于生物醫(yī)藥領域，涉及一種蛋白在制備預防和治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化并發(fā)癥的藥物中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化是指由于脂質在動脈血管管壁中積聚形成脂質條紋或粥樣斑塊導致動脈血管功能障礙。由于斑塊形成導致的動脈血管舒縮功能下降、管腔狹窄甚至血栓，進而影響由該動脈所供血的組織器官的血供，導致組織器官的局部或全部的缺血。

自1955年至今的流行病學數(shù)據(jù)、臨床前研究及臨床試驗數(shù)據(jù)表明，以低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)重要的危險因素，與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率呈正相關。ASCVD患者中LDL及氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)有明顯升高，并且與心血管事件具有相關性[1]。降低LDL及oxLDL水平，可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險[2-7]。其他類型的血脂異常，如TG增高或高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)降低與ASCVD發(fā)病危險的升高也存在一定的關聯(lián)[8,9]。

LDL在體內的活性氧(reactive oxygen species，ROS)作用下在動脈血管壁內皮層形成oxLDL。oxLDL可以通過參與血管內皮細胞的異常激活、巨噬細胞的吞噬及泡沫細胞的形成而促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[10-12]。血管內皮細胞在異常激活時，其表面所表達的整合素、粘附分子及其分泌的趨化因子等均明顯增加。這些功能上的改變使循環(huán)系統(tǒng)中的單核細胞更容易粘附和遷移至血管內膜中，并進一步分化為巨噬細胞。巨噬細胞通過其表面的清道夫受體攝取oxLDL。隨著脂質在巨噬細胞中的積聚，巨噬細胞逐漸轉變?yōu)榕菽毎⒌蛲龌驂乃馈＞奘杉毎芭菽毎梢赃M一步釋放更多的趨化因子招募更多的單核巨噬細胞及平滑肌細胞細胞向內膜遷移，最終形成動脈粥樣斑塊[13]。通過減少細胞對oxLDL的攝取，抑制血管內皮細胞的異常激活及巨噬細胞對oxLDL的攝取可以阻止或延緩動脈粥樣硬化的進展[14-16]。

oxLDL來自于動脈血管壁中LDL的氧化修飾，其產(chǎn)生與機體內的氧化壓力水平呈正相關。oxLDL/LDL比值可以作為反應患者的脂質氧化水平的評價指標[17-19]。OxLDL和LDL可分別通過肝細胞表面的清道夫受體I(scavenger receptor class B type I，SR-BI)和低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)進入肝細胞，進而被代謝清除[20,21]。因此，降低機體脂質氧化水平、增加oxLDL由肝細胞清除可以作為預防和治療高脂血脂導致的心腦血管疾病的途徑。