[發明專利]作為鈉通道阻滯劑的磺酰胺類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201811049914.1
• 申請日: 2018-09-10
• 公開（公告）號: CN110885328B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 吳紅麗;強曉明;萬劍飛;柯瀟
• 申請（專利權）人: 成都康弘藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D413/12;C07D417/14;C07D403/12;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/02;A61P25/04;A61K31/427;A61K31/4439;A61K31/506;A61K31/55;A61K31/496
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本發明提供一種作為鈉通道阻滯劑的磺酰胺類化合物及其用途，其同時對Nav1.7和Nav1.3具有雙重抑制活性，可用作廣泛疼痛治療的藥物。

技術領域

本發明涉及對鈉離子通道，特別是對Nav1.3和Nav1.7鈉離子通道具有雙重抑制活性的磺酰胺類化合物及其用途。

背景技術

電壓門控鈉通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)是神經元等可興奮細胞膜上廣泛分布的一種微孔跨膜糖蛋白，主要負責Na⁺的跨膜轉運，是神經元產生興奮性、發揮正常電生理功能所需的最主要離子通道。電壓門控鈉通道由一個α亞基和多個β亞基組成，其中α亞基是主要的功能性單位，目前已發現9種亞型(Nav1.1～Nav1.9)。其由4個高度相似的同源結構域圍繞一個中心，形成離子通道的中央孔，每個結構域有6個α螺旋跨膜片段(S1-S6)，其中S4的氨基酸序列高度保守，被認為是電壓門控鈉通道的電壓感受器。β亞基有4種亞型(β1-β4)，對α亞基在膜上的定位及穩定性起輔助作用，并參與調節α亞基的電壓敏感性和失活過程。不同動物的電壓門控鈉通道存在廣泛的同源性，但也存在很大差異。根據被河豚毒素(TTX)阻斷的敏感性將鈉離子通道分為TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。TTX-R型鈉離子通道包括Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，其余均為TTX-S型鈉離子通道。

生理學及藥理學研究(Catterall,WA.et al.Pharmacol.Rev.2005,57,397-409)已經證明哺乳動物9種鈉通道的表達特性和藥理學特征如下表所示：

表1

其中，Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在正常成年動物DRG的神經元中表達，而Nav1.3在非成熟神經元中表達較高。背根神經節上的傷害感受器將各種傷害性熱、機械、化學信號轉化成電脈沖傳遞至中樞神經系統，而Nav決定了動作電位的產生和傳播，其功能性改變對神經元的興奮性及痛覺傳到具有重要影響。目前已知與疼痛密切相關的亞型包括：Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。