[發(fā)明專利]抗腫瘤及免疫抑制的新化合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811044362.5
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN110885337A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉力
• 申請（專利權(quán)）人: 劉力
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/436;A61P35/00
• 代理公司: 武漢華強(qiáng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 42237
• 代理人: 陶靜;溫珊姍

本發(fā)明的依維莫司ν型、ω型化合物，更易于制備，更利于降低能耗，具有較少的吸濕性、更好的存儲穩(wěn)定性或更利于制劑質(zhì)量的可控性等，適用于制備治療或預(yù)防自身免疫性疾病、炎癥、血管增生、食管癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、婦科惡性腫瘤、巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤及其他惡性腫瘤等的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供抗腫瘤和免疫抑制等作用的依維莫司的穩(wěn)定性更好的新分子式和新分子結(jié)構(gòu)的化合物以及其藥物組合物。

背景技術(shù)

依維莫司(Everolimus，CAS:159351-69-6，分子式為C₅₃H₈₃NO₁₄，M＝958.232)，依維莫司是西羅莫司的衍生物，又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羥乙基)-西羅莫司，屬于干擾細(xì)胞通訊防止腫瘤細(xì)胞生長的激酶類藥物，是一種口服哺乳動物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，有免疫抑制作用、抗腫瘤、抗病毒、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，用作藥物支架的涂層藥物可防止冠狀動脈支架植入后血管再狹窄作用，臨床上主要用來自身免疫性疾病、炎癥、哮喘、血管增生、預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)及多種腫瘤的治療等。目前可用于治療已使用過兩種抑制血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑：舒尼替尼(Sutent)和索拉非尼(Nexavar)的晚期腎癌患者，而且毒副作用較輕微。舒尼替尼和索拉非尼是多種激酶抑制劑(作用于多種細(xì)胞靶位)，而依維莫司則阻斷哺乳動物雷帕霉素標(biāo)靶(mTOR)的專一蛋白質(zhì)，干擾癌癥細(xì)胞的生長、分化和代謝。此mTOR途徑在一些人腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)異常。依維莫司與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP-12結(jié)合，形成抑制絡(luò)合物，從而抑制mTOR激酶活性，同時降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP)的活性。此外依維莫司抑制低氧誘導(dǎo)因子(如HIF-1)的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，體內(nèi)外研究均顯示可降低細(xì)胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。目前，臨床上已用于治療自身免疫性疾病、炎癥、血管增生、食管癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、婦科惡性腫瘤、巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤及其他惡性腫瘤等。