[發(fā)明專利]包含前列腺素衍生物的組合物以及包含該組合物的眼用液體制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811042504.4
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN109172580B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 向飛;杜志博;彭韙
• 申請（專利權(quán)）人: 中山萬漢制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K31/20;A61K31/19;A61K9/08;A61P27/02;A61P27/06
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本發(fā)明提供了一種包含前列腺素衍生物與丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以及包含有該組合物的眼用液體制劑，其中所述前列腺素衍生物優(yōu)選拉坦前列素、貝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、烏諾前列酮與latanoprostene中的一種，丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選丙戊酸、丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉與丙戊酸鎂中的一種。本發(fā)明提供的組合物能產(chǎn)能協(xié)同的降眼壓作用，而且避免了助溶劑的使用，提高了藥物的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種包含前列腺素衍生物的組合物以及包含該組合物的眼用液體制劑。

背景技術(shù)

青光眼是目前主要的致盲性眼病，致盲率高且不可逆轉(zhuǎn)，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為第二大致盲性眼病。導(dǎo)致青光眼性視神經(jīng)損害的重要病理因素正是高眼壓，控制眼壓是目前臨床證實(shí)唯一有效的青光眼治療手段。除了控制患者的高眼壓外，近年來有些研究也證實(shí)，眼壓波動是青光眼病情進(jìn)展的重要因素之一。目前，市場上控制眼壓的藥物種類繁多，常用的根據(jù)其藥理作用大致可分為：β腎上腺素能受體阻滯劑，如倍他洛爾、卡替洛爾等；α腎上腺素能受體激動劑，如溴莫尼定；腎上腺素能受體激動劑，如地匹福林；局部碳酸酐酶抑制劑，如布林佐胺等；前列腺素衍生物，如拉坦前列素、曲伏前列素等。其中，前列腺素衍生物以其不良反應(yīng)少、降低眼壓效果確切，而在我國運(yùn)用日益廣泛，在歐美國家則是治療開角型青光眼的臨床一線用藥。

前列腺素衍生物類青光眼治療藥物在其制備與應(yīng)用中存在諸多限制因素，其中之一就是大部分前列腺素衍生物均無水溶性，因此在其制備過程中需要進(jìn)行助溶操作，或向溶液中加入以氫化蓖麻油為代表的助溶劑。通過協(xié)同作用提高前列腺素衍生物的降眼壓效果，從而降低發(fā)揮其治療效果所需要的濃度，進(jìn)而降低助溶劑的使用的需求，是提高前列腺素衍生物在青光眼治療中應(yīng)用價值的一種途徑。

丙戊酸鈉是臨床上常用的一種抗癲癇藥物，其作用機(jī)制尚未闡明，可能是抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶，從而增加腦內(nèi)抑制劑性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的濃度來達(dá)到抗癲癇的目的。Kimura A等人的研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸能阻止常壓青光眼小鼠模型的視網(wǎng)膜病變(Neurosci Lett.2015；588:108–13)；在此基礎(chǔ)上，Mahalingam K等人以臨床試驗(yàn)證實(shí)了丙戊酸在青光眼治療中所具有的效益(Indian J Ophthalmol.2018Aug；66(8):1104-1108)。然而該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中丙戊酸系以口服的劑型供藥用，而且單次口服劑量高于《新編藥物學(xué)》所述丙戊酸鈉治療癲癇時的單次口服劑量，因此也會出現(xiàn)治療癲癇時所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃腸道不良反應(yīng)，極少數(shù)患者還會出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多、血小板減少、脫發(fā)、嗜睡、無力、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)，甚至還會出現(xiàn)肝臟毒性，從而大大降低了丙戊酸口服用于治療青光眼的風(fēng)險(xiǎn)-效益特征。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中暫無前列腺素衍生物與丙戊酸鈉聯(lián)合眼部給藥，并實(shí)現(xiàn)協(xié)同降眼壓的效果，從而降低前列腺素衍生物的治療劑量，并降低丙戊酸鈉全身不良反應(yīng)的技術(shù)啟示。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種包含前列腺素衍生物與丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含上述組合物的眼用液體制劑。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供了一種包含有前列腺素衍生物與丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的前列腺素衍生物是選自拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素與他氟前列素、烏諾前列酮與latanoprostene bunod中的一種。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是選自丙戊酸、丙戊酸鈉(1:1)、雙丙戊酸鈉(2:1)、丙戊酸鎂中的一種。

進(jìn)一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述的組合物中的前列腺素衍生物是拉坦前列素，而且其與丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽中的丙戊酸根優(yōu)選的摩爾比在1:(2～30)之間。