[發明專利]一種肌酸乙酯鹽酸鹽的合成工藝

有效

• 申請號: 201811040599.6
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN108929249B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 陳紅余;李平;徐歡歡;張熙曼;汪海
• 申請（專利權）人: 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）
• 主分類號: C07C279/14
• 分類號: C07C279/14;C07C277/08
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本發明提供一種肌酸乙酯鹽酸鹽的合成新工藝，其合成步驟如下：利用肌酸在無水乙醇中，以4?二甲氨基吡啶（DMAP）為催化劑，二氯亞砜或碳酰氯為反應脫水劑，低溫反應制得肌酸乙酯鹽酸鹽。催化劑有效提高了肌酸與乙醇之間的酯化反應速度，降低了肌酐副反應的發生，提高肌酸乙酯鹽酸鹽的純度。整體工藝基本上屬于常溫常壓工藝，能耗較低，肌酸轉化率高、產品純度高。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其是一種肌酸乙酯鹽酸鹽的合成工藝。

背景技術

肌酸乙酯鹽酸鹽是肌酸的衍生產物。肌酸是天然存在的一種氨基酸衍生物，可以快速提供能量并增強肌肉力量和爆發力，能有效緩解勞，對于人的焦慮、孤獨、煩躁、沮喪等心情有很好的緩解作用。肌酸還可以用于治療各種紊亂癥，如帕金森病、亨廷頓病、各種神經肌肉紊亂癥、中風等大腦缺氧病、各種肌肉不良、風濕、皮膚病以及心臟病。近年來國內外的研究發現補充肌酸可以提高肌肉內的磷酸肌酸含量，增加ATP（腺苷三磷酸）的利用率，從而提高肌肉的最大收縮力。肌酸可以配制各種新型健康食品，具有抗衰老、恢復青春活力的作用。肌酸不是激素，不會對機體的內分泌系統造成任何干擾和破壞，不會使人產生賴藥性或生理性副反應，因此肌酸產品很受歡迎。該物質可以在人體自然合成也可以從食物中攝取，常存在于魚、肉類食物中，但是含量很少，需要外源性攝入人工合成肌酸才能滿足高頻運動人群所需。

但是，肌酸的水溶性和滲透性都很低，導致胃腸吸收差、口服吸收率低，吸收率至多只有14%，如果想要補充肌酸，則需要服用大量的肌酸產品，然而，大量服用肌酸會出現腹脹、胃痛等不適。所以肌酸不適合直接服用，肌酸產品的使用受到了很大限制。因此出現了許多肌酸的改良產品，如葡糖糖酸肌酸、泡騰肌酸、肌酸馬來酸鹽、肌酸丙酮酸鹽、肌酸延胡索酸鹽、肌酸酒石酸鹽、肌酸乙酯鹽酸鹽等。其中肌酸乙酯鹽酸鹽制備工藝簡單、放置過程中不容易轉化為肌酐。肌酸乙酯鹽酸鹽在體內酶的作用下能轉化成肌酸，而且肌酸乙酯鹽酸鹽在機體內的滲透性比肌酸的大得多，這就有利于其在胃、腸等消化系統的吸收，從而增強肌酸的生物活性和利用率。因此肌酸乙酯鹽酸鹽是一種安全高效的肌酸類添加劑。

肌酸乙酯鹽酸鹽的合成基本上是以肌酸為原料，在鹽酸存在的條件下，肌酸與乙醇之間酯化脫去一分子水得到肌酸乙酯鹽酸鹽。但合成過程中，肌酸分子中胍基基團上的氨基同樣可以與羧基之間發生分子間酰胺縮合脫水反應，得到肌酐。在胃液酸度條件下，pH=1-2，肌酸向肌酐轉化反應的平衡常數大于30（Edgar, et al. [J] J. Am. Chem. Soc.,1925,47,1179-1188)所以整體上在強酸性條件下合成肌酸乙酯鹽酸鹽的收率和純度均不高。到目前為止，肌酸乙酯鹽酸鹽合成的主要工藝路線有以下三類。

（1）肌酸在氯化氫的乙醇溶液中進行反應，得到肌酸乙酯鹽酸鹽（Dox and Yoder，Journal of Biological Chemistry. 1922, 64(4), 671-673；Mold, et al.， Journalof the American Society. 1954, 77:178-180; 郭春云等，河北工業大學學報，2007, 36(6): 9-12.）。將干燥的無水肌酸加入到無水乙醇中，在常溫下通入氯化氫氣體至飽和，攪拌數個小時析出結晶，然后將其進行抽濾，就得到了肌酸乙酯鹽酸鹽。但是這種方法中氯化氫的用量大大超出理論用量8-10倍，不僅易造成環境污染和物料損失，而且大量的氯化氫的存在會吸收相對多的水分，使得產品很難干燥，還增加了肌酸酐的生成，產品的純品較低。陸振新（CN200410064672.5）、孫樂大（CN200710042060.X）等人改進了這一方法，降低乙醇中鹽酸的濃度，但并不能有效避免在生產過程中揮發性氯化氫對設備的腐蝕性。