[發明專利]一種5-氮雜胞嘧啶的合成新方法

有效

• 申請號: 201811040492.1
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN109020907B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 陳紅余;李平;孫凡榮;張熙曼
• 申請（專利權）人: 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）
• 主分類號: C07D251/16
• 分類號: C07D251/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種5?氮雜胞嘧啶的合成方法，包括以下步驟：（1）向密閉反應裝置中加入雙氰胺、甲酸酯，加熱反應，蒸餾出未反應的甲酸酯及相應醇后，得到白色固體；（2）用鹽酸和氨水精制步驟（1）得到的產物后即可得到5?氮雜胞嘧啶。本發明以利用高壓反應釜，甲酸酯與雙氰胺直接反應合成5?氮雜胞嘧啶。其中甲酸酯同時作為反應物、反應溶媒以及反應過程中合環反應的脫水劑，使得甲酸酯的水解、雙氰胺的水化反應與脒基脲甲酸鹽的脫水反應在水熱條件下可以協同進行。簡化了合成工藝，避免了副反應的發生，提高了產品純度，總體反應收率以雙氰胺計高于70%，純度高于98%。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種5-氮雜胞嘧啶的合成方法。

背景技術

5-氮雜胞嘧啶，又名4-氨基-1,3,5-三嗪-2-酮，是合成5-氮雜胞苷類藥物的基礎原料。5-氮雜胞嘧啶作為一種人工合成的嘧啶類堿基，可以與核糖結合為5-氮雜胞核苷，是胞嘧啶核苷類的藥物，它能以偽代謝物的的身份滲入腫瘤的核酸中，干擾腫瘤細胞的生理功能而產生抗腫瘤作用。目前開發的以5-氮雜胞嘧啶為原料的治療藥物有5-氮雜胞苷，商品名稱Vidaza。還有5-氮雜-2’-脫氧胞苷，商品名稱Decitabine。此類藥物在臨床上對于骨髓增生異常綜合征、髓性細胞白血病、鐮狀細胞性貧血、以及在一些實體腫瘤的療效已經得到證實。

基于類似人工合成的嘧啶類堿基藥物，以偽代謝物機制參與腫瘤組織運作，干擾腫瘤細胞生理功能的相關藥物設計是目前新藥開發的主要方向之一，5-氮雜胞嘧啶相關藥物的適應癥隨著研究深入應用范圍不斷擴展，在不同的惡性腫瘤的臨床治療過程中，取得了很好的治療效果。

目前5-氮雜胞嘧啶作為一種藥物基礎原料，存在成本高、合成工藝路線復雜、純度低，三廢排放高等問題，難以實現規模化低成本合成。因此綠色低成本的5-氮雜胞嘧啶合成工藝的開發將有助于5-氮雜胞苷類藥物開發，降低此類藥物的生產成本，同時有效降低惡性腫瘤治療的成本。

文獻報道的5-氮雜胞嘧啶的合成方法主要有5種（如圖1所示）。

（1）雙氰胺與甲酸直接反應（如圖1A所示）。這種方法最早在1954年，Grundmann等人(Grundmann, Lieselotte et al. 1954)將雙氰胺直接與甲酸混合，在高溫條件下反應直接得到5-氮雜胞嘧啶，但這一方法收率不到20%，且產生大量雙氰胺聚合物，難以分離與提純。

（2）脒基脲甲酸鹽與DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)反應（如圖1B所示）。這一方法純度收率較高（PCT專利，Cherukupally et al. WO2010014883)。反應過程中雙氰胺與甲酸微量水解后產生脒基脲，甲酸脒基脲在甲醇鈉存在條件下，用DMF-DMA處理得到高純度的5-氮雜胞嘧啶。該工藝可以工業化生產(Vujjini, Varanasi et al. 2013)，但這一方案用到大量的甲醇鈉，工藝要求較高。