[發(fā)明專利]一種含有表面活性劑的異丙托溴銨噴霧劑

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811039426.2
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN110876723A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張杰;孫亮
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K47/24;A61K47/10;A61K31/46;A61P11/06
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本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、氣管炎等的藥物異丙托溴銨噴霧劑，其中可吸入表面活性劑可以通過調(diào)節(jié)不含有拋射劑的異丙托溴銨噴霧劑藥物組合物的表面張力，使得該組合物的噴霧粒徑、噴霧時間和噴霧速度達到更為適合。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、氣管炎等的藥物噻托溴銨噴霧劑，其中可吸入表面活性劑可以通過調(diào)節(jié)不含有拋射劑的噻托溴銨氣霧劑藥物組合物的表面張力，使得該組合物的噴霧粒徑、噴霧時間和噴霧速度達到更為適合。

背景技術(shù)：

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結(jié)果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質(zhì)激素，(5)抗過敏藥。

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結(jié)果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質(zhì)激素，(5)抗過敏藥。

其中對于氣道毒蕈堿乙酰膽堿能受體(M受體)有較高選擇性的強效抗膽堿藥近年來一直被關(guān)注，支配氣道的副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的遞質(zhì)是乙酰膽堿，效應器上的受體即為M受體。根據(jù)與受體亞型特異性拮抗劑親和力的高低，從藥理學角度分為M 1、M 2、M 3、M4。其中與哌侖西平、4-DAMP親和力高的稱為M1受體；與AF-DXll6親和力高的稱為M 2受體；與4-DAMP親和力高的稱為M 3受體；與P-F-HHSID親和力高的稱為M 4受體。但至少有5種編碼mAChR的不同基因，分別命名為m 1、m 2、m 3、m 4、m 5，人類基因染色體位置分別是1lql2―13、7q 35―36、lq 43―44、11q 12―11.2、15q 26。m1、m 2、m 3、m 4分別對應藥理學的M 1、M 2、M 3、M 4。m 5基因表達的蛋白只存在于腦的獨立區(qū)域，目前尚未找到相應的功能性藥理學表現(xiàn)，故暫無M 5。氣道M受體在調(diào)節(jié)氣道平滑肌張力、粘液糖蛋白及粘液合成分泌、粘液纖毛清除等方面具有重要的作用。M受體各亞型在氣道的分布與功能密切相關(guān)，支配粘膜下腺體的主要是M 3受體，M 2受體對分泌有調(diào)節(jié)作用，目前尚未發(fā)現(xiàn)M 4受體和M 5受體的直接作用。杯狀細胞也可能存在膽堿能神經(jīng)支配。M受體拮抗劑既可以擴張支氣管，又能抑制粘液糖蛋白及粘液的高分泌，在COPD以及支氣管哮喘等的治療中有著重要的地位。抗膽堿藥物已作為COPD治療的一線藥物。

異丙托溴銨是一種作用時間相對較短的藥物，一般只有4到8小時。可以通過定量吸入器(MDI)或者氣霧劑的方式給藥。另外，它與沙丁胺醇放在同一個裝置中制成的聯(lián)合制劑可以作為COPD的維持用藥。在哮喘治療中其主要局限于控制急性發(fā)作時的癥狀。2000年早期出現(xiàn)了噻托溴銨，其作用時間至少為24小時，因此作為COPD維持用藥時推薦每日一次給藥。噻托溴銨可以通過干粉劑(DPI)的形式吸入，但最近出現(xiàn)了軟霧吸入劑(SMI)這一種新的給藥方式。

治療哮喘等吸入性呼吸道制劑常見的有氣霧劑和干粉吸入劑，其中氣霧劑是指含藥的乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的制劑；干粉吸入劑是指或一種或以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種藥物劑型；氣霧劑為液體并且使用拋射劑，而干粉吸入劑則是含有載體的固體，從制劑學角度而言兩種劑型之間存在明顯的不同，氣霧劑制劑的關(guān)鍵在于研究乳液或混懸液的均勻度和穩(wěn)定性，干粉吸入劑的制劑關(guān)鍵則是研究不同固體顆粒之間的粉粒學技術(shù)。