[發(fā)明專利]一種RGT肽及其衍生物在流體條件下的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811037039.5
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN108785652A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 奚曉東;毛建華;黃建松;施小鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31204
• 代理人: 郁旦蓉

本發(fā)明提供了一種RGT肽及其衍生物的應(yīng)用，其特征在于，用于制備在流體條件下的血液中選擇性阻斷整合素β3介導(dǎo)的外向內(nèi)信號從而抑制流體條件下血小板粘附聚集的藥物，其中，流體狀態(tài)下的血液的剪切率小于500S^?1。該RGT肽及其衍生物能夠用于抑制在剪切率小于500S^?1的流體條件下的血小板粘附聚集，因而能夠適用于對應(yīng)疾病的預(yù)防和治療以及相關(guān)的科學(xué)研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于細(xì)胞生物工程技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種RGT肽及其衍生物在流體條件下的應(yīng)用。

背景技術(shù)

人體血液循環(huán)中的血小板在血管下內(nèi)皮受損，膠原暴露的時候能夠通過粘附聚集等一系列反應(yīng)誘導(dǎo)血栓形成，從而產(chǎn)生血栓并進(jìn)一步達(dá)成止血。其中，介導(dǎo)血小板粘附聚集的三要素是：激動劑、可溶性粘附蛋白(纖維蛋白原)和膜受體(整合素αIIbβ3)(KoreanCirc J.2012；42(5):295-301.)。

內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血小板活化抑制因子使得完整的血管內(nèi)不易形成穩(wěn)定的血栓。然而，一旦血管內(nèi)皮因外傷或動脈粥樣硬化而發(fā)生破損，導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)成分暴露，血小板即可迅速粘附到基質(zhì)上以限制出血、促進(jìn)組織修復(fù)。其中，這些基質(zhì)包括多種粘附大分子，如膠原、vWF、層連蛋白、纖連蛋白和凝血酶敏感蛋白等(Annu Rev Biomed Eng.1999；1:299-329.)。

上述作用將使血小板中的可活化受體(如αIIbβ3)與內(nèi)皮下基質(zhì)蛋白之間發(fā)生作用，并使血小板與基質(zhì)之間形成穩(wěn)定粘附。同時，αIIbβ3也可以與血漿其他成分及血管壁蛋白(包括纖維蛋白原)結(jié)合(Annu Rev Biomed Eng.1999；1:299-329，Annu Rev CellBiol.1990；6:329-57.)，從而參與血小板的粘附聚集過程。

由于血栓的產(chǎn)生與血小板的粘附聚集過程相關(guān)，因此現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)了一些改變血小板作用從而治療血栓的藥物，其中一些能夠通過完全抑制整合素αIIbβ3的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用來抑制血小板粘附聚集，從而抑制血栓形成。然而，由于不具有選擇性，這類藥物通常會對血小板的內(nèi)向外和外向內(nèi)雙向信號無選擇性的抑制，在抑制血栓形成的同時會影響人體的正常止血功能，造成微、小血管的出血等副作用，因此通常只在血栓較為嚴(yán)重時進(jìn)行短時或者支架后瞬時用藥。

RGT是一個氨基酸順序?yàn)榫彼?甘氨酸-蘇氨酸的三肽，其十四烷酰化修飾的衍生物(即myr-RGT)具有選擇性抑制整合素αIIbβ3介導(dǎo)的血小板外向內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的作用，因此，能夠?qū)崿F(xiàn)在抑制血小板血栓形成的同時基本不影響正常止血功能的效果。RGT肽能夠在血液靜止?fàn)顟B(tài)下抑制血小板的粘附聚集(參見申請?zhí)枮镃N200610117991.7的中國專利申請文件)。

然而，血小板在體內(nèi)發(fā)揮止血和血栓形成的作用是在血液中流動的狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)的。研究表明，正常的冠狀動脈、頸動脈以及大腦中動脈，剪切率范圍在200-500S^-1，微狹窄大中動脈或小動脈剪切率大約在500S^-1，靜脈的剪切率大約在20-200S-¹，輕度狹窄的大中動脈或微動脈的剪切率大約在1500S^-1，中度到重度狹窄的大中動脈剪切率大約在5000S^-1(Blood.1996；88(5):1525-41.)。同時，在剪切率小于等于500S^-1時，血小板的粘附聚集主要是由纖維蛋白原/整合素αIIbβ3介導(dǎo)的外向內(nèi)信號實(shí)現(xiàn)的，而當(dāng)剪切率大于500S^-1時血小板的粘附聚集主要由vWF-GPIb/IX/V介導(dǎo)的信號實(shí)現(xiàn)(J Hematol Oncol.2015；8:62.)。

由于人體不同口徑的血管的剪切率各不相同，血小板在不同剪切率情況的血液中發(fā)揮作用的機(jī)制也不同，因此，即使是同一種具有粘附聚集抑制作用的藥物，在不同剪切率情況的血液中也可能具有完全不同的藥效。對于上述RGT肽及其衍生物來說，即使證實(shí)了其在靜態(tài)血液中所具有的外向內(nèi)信號抑制作用，仍然無法說明其在實(shí)際的血液流體中能夠發(fā)揮何種作用，進(jìn)而不能獲知其能夠?qū)嶋H應(yīng)用的疾病場景。