[發(fā)明專利]一種特異性結(jié)合人PD-L1的單克隆抗體及包含其的藥物和試劑盒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811033908.7
• 申請日: 2018-09-05
• 公開（公告）號: CN109021107B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇云鵬;莊偉亮;裴麗麗;張建軍;梁紹勤
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇諾邁博生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;G01N33/577;A61K39/395;A61P35/00;A61P31/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 尉保芳

本發(fā)明涉及一種特異性結(jié)合人PD?L1的單克隆抗體，包含如下任一組CDR區(qū)：1)SEQ ID NO:1、2和3分別所示重鏈可變區(qū)CDR1、2和3序列，SEQ ID NO:4、6和7所示輕鏈可變區(qū)CDR1、2和3序列；2)SEQ ID NO:1、2和3分別所示重鏈可變區(qū)CDR1、2和3序列，SEQ ID NO:5、6和7所示輕鏈可變區(qū)CDR1、2和3序列；3)SEQ ID NO:1、2和3分別所示重鏈可變區(qū)CDR1、2和3序列，SEQ ID NO:4、6和8所示輕鏈可變區(qū)CDR1、2和3序列。所提供的PD?L1抗體的與人PD?L1具有高親和性和特異性，同時顯著抑制PD?L1與受體PD1結(jié)合。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種單克隆抗體，尤其涉及一種人程序性死亡因子配體1的單克隆抗體及含有該抗體的藥物組合物，屬于基因工程抗體技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

人程序性死亡因子配體1(PD-L1)，又稱B7-H1，屬于B7家族成員，廣泛分布于外周組織和造血細(xì)胞。PD-L1全長cDNA 870 bp，編碼一段含290個氨基酸的I型過膜蛋白。PD-L1包含IgV樣、IgC樣結(jié)構(gòu)域、一段親水跨膜結(jié)構(gòu)域和一段胞內(nèi)域（30aa）。程序性死亡因子1（programmed death-1, PD1）是PD-L1的主要受體，主要分布于T細(xì)胞，B細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞，在自身免疫病、腫瘤、感染、器官移植、過敏、免疫特權(quán)等等的免疫應(yīng)答過程中都扮演著重要角色。

PD-L1通過與其受體程序性死亡因子1（programmed death-1, PD1）相互作用抑制T細(xì)胞的激活或誘導(dǎo)成熟T細(xì)胞凋亡，使得免疫反應(yīng)受到抑制。腫瘤發(fā)展過程中，癌細(xì)胞會通過上調(diào)PD-L1表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，避免免疫系統(tǒng)對其的清除，從而導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。因此，PD1/PD-L1通路已成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點。目前，抑制PD1/PD-L1通路的抗體藥物，已經(jīng)在臨床上獲得巨大成功，其中，百時美施貴寶的Nivolumab，默沙東的MK-3475和羅氏的MPDL3280A先后上市。針對PD1/PD-L1通路的抗體藥物，將成為腫瘤治療市場中的最具潛力的領(lǐng)域。

另外，研究表明PD1/PD-L1通路與一些感染性疾病相關(guān)。例如，在HIV病人中，PD1被發(fā)現(xiàn)在特異性識別HIV的CD8+T細(xì)胞高表達(dá)，病毒通過激活PD-L1／PD1信號，抑制CD8+T細(xì)胞的活性，從而使自身免疫功能大大受損。研究還表明，PD1/PD-L1通路與免疫性疾病相關(guān)，如腸粘膜炎，PD-L1的抑制可有效防止與結(jié)腸炎有關(guān)的萎縮病（Kanai等（2003），J Immunol171:4156-63）.

綜上所述，靶向PD1/PD-L1通路的抗體藥物，在治療癌癥,感染性疾病或自身免疫性疾病等領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用價值和廣闊市場前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種特異性結(jié)合人PD-L1的單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分，所提供的PD-L1抗體與人PD-L1具有高親和性和特異性，同時顯著抑制PD-L1與受體PD1結(jié)合，并且與同家族其它成員不結(jié)合，所述抗體可通過抑制PD1信號活化T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞分泌IL2，并顯著抑制腫瘤生長;一種含有該抗體或其抗原結(jié)合部分的藥物組合物或試劑盒，以及在制備用于治療癌癥,感染性疾病或自身免疫性疾病藥物的用途。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種特異性結(jié)合人PD-L1的單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分，其特征在于，包含如下任一組CDR區(qū)：

第一組CDR區(qū)：SEQ ID NO:1所示重鏈可變區(qū)CDR1的氨基酸序列，SEQ ID NO:2所示重鏈可變區(qū)CDR2的氨基酸序列，SEQ ID NO:3 所示重鏈可變區(qū)CDR3的氨基酸序列，SEQ IDNO:4所示輕鏈可變區(qū)CDR1的氨基酸序列，SEQ ID NO:6所示輕鏈可變區(qū)CDR2的氨基酸序列，以及SEQ ID NO:7所示輕鏈可變區(qū)CDR3的氨基酸序列；