[發明專利]一種介孔聚多巴胺包載液態氟碳類超聲造影劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201811032467.9
• 申請日: 2018-09-05
• 公開（公告）號: CN109453398B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 曹眾;朱瑾瑾
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K47/34;A61K41/00
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所(普通合伙) 44229
• 代理人: 姜若天

本發明公開了一種介孔聚多巴胺包載液態氟碳的超聲造影劑及其制備方法。通過模板法，以鹽酸多巴胺、嵌段共聚物F?127與1,3,5?三甲苯為基本原料制備出不同粒徑的包載液態氟碳的介孔聚多巴胺溶液（MPDA超聲造影劑）。本發明制備的介孔聚多巴胺（MPDA）具有優良的生物相容性和介孔結構，液態氟碳類能進入到介孔孔道中，在加熱和超聲波輻照下，產生氣泡增強超聲造影效果。該超聲造影劑粒徑可控，且制備方法簡單，與藥物協同包裹可望進一步應用于腫瘤診療一體化，有很高的研究價值和廣闊的應用前景。

技術領域：

本發明屬于生物醫學材料領域，具體涉及到一種超聲造影劑及其制備方法。

背景技術：

超聲成像是一種利用超聲的物理特性和人體器官組織聲學性質上的差異來進行疾病診斷的影像技術。超聲造影劑最早應用于超聲診斷,能夠有效改善超聲圖像的對比質量，增強肌、肝、腎、腦等實質器官的二維超聲影像和血流多普勒信號，明顯提高超聲對于病變區形態和類型分辨能力,增強超聲診斷的敏感性和特異性。

目前我國臨床應用的超聲造影劑是聲諾維（Sonovue），它是一種脂質材料包裹六氟化硫氣體的超聲微泡。由于Sonovue微泡是一種微米級造影劑，不能透過血管，屬于血池顯像，限制了其對血管外疾病的診斷與治療。而納米超聲造影劑的小尺寸賦予它們較強的穿透力，可穿過血管內皮細胞到達血管外靶標，通過EPR效應（Enhanced Permeability andRetention effect）進行成像與治療，從而超越了微泡類超聲造影劑僅能血池顯像的應用范圍。

超聲造影劑成膜材料有磷脂、白蛋白、高分子聚合物和無機非金屬等材料。磷脂作為成膜材料缺點是體內外穩定性欠佳，造影持續時間短。無機納米顆粒（例如二氧化硅、碳納米管等）缺點是材料剛性太強，成像需較高的聲學輸出。近年來，介孔二氧化硅常用作超聲和HIFU增效劑，施劍林等人將負載全氟己烷的介孔二氧化硅微膠囊作為高強度聚焦超聲的顯影材料。但是介孔二氧化硅存在制備復雜，生物相容性欠佳等問題。因此，如何獲得生物相容性好、工藝簡單、穩定性適中的介孔材料是亟待解決的問題。

納米級氟碳乳劑是目前報道較多的納米級造影劑，其結構為：核心是氟碳液體，外層為包膜材料。氟碳液體是一種氟化的脂肪族類復合物，長氟碳鏈化合物則以密度高于水的液體形式存在，短氟碳鏈化合物以氣體形式存在，不同液態氟碳化合物的聲學特性不同。如全氟戊烷（PFP）、全氟己烷（PFH）沸點很低，進入體內后會有液-氣相轉變，最終形成大的微泡來加強顯影效果。而全氟辛溴（PFOB）和全氟萘烷（PFD）沸點較高，在體內主要通過聚集的方式實現超聲顯影效果的增強。與氣態氟碳類造影劑相比，液態氟碳類造影劑在體內顯像方面有更多優勢，如更低的毒理學危險、更長的組織內循環時間、可更持久的抵抗外界壓力和機械應力變化的能力。Paul S. Sheeran等人用二硬脂酰磷脂酰膽堿(DPPC)等磷脂包覆全氟丁烷(DFB)制備脂質氟碳相變造影劑，粒徑在 200～300 納米左右，升高溫度后，該造影劑能增大到 1～5 μm，這樣就可以增強納米氟碳顯影劑的顯影效果，但是全氟丁烷常溫下相對不穩定，對制備工藝要求相對較高，具有一定的局限性。楊仕平等人用PEG修飾的二氧化硅包載全氟丙烷，與聲諾維在相同超聲參數和濃度相同條件下進行比較，表現出較好的穩定性。由于二氧化硅外殼較硬，需較高的聲學輸出，才能產生增強的對比，成像時容易肺出血、毛細血管破裂等，因此應繼續探尋對人體更安全的新型材料。

聚多巴胺作為天然黑色素的一個重要組成成分，廣泛分布在人體中，因此其顯示出了非常優良的生物相容性。近年來，聚多巴胺（PDA）納米球引起了人們的關注。它是由多巴胺在堿性條件下自聚合而成，具有良好的穩定性、生物相容性和光熱轉換特性。范磊等人用聚多巴胺作為涂層改性聚乳酸-羥基乙酸共聚物（AuNPs @ PDA / PLGA）混合膠囊，用做組合超聲成像和高強度聚焦超聲（HIFU）治療。但是聚多巴胺納米球是一種實心納米粒子，無法將液態氟碳類作為內核包載成納米級超聲造影劑。而介孔聚多巴胺（Mesoporouspolydopamine, MPDA）是一種新型介孔材料，具有孔道結構，比表面積大，可以負載液態氟碳用作超聲造影劑。

發明內容