[發明專利]一種化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201811031920.4
• 申請日: 2018-09-05
• 公開（公告）號: CN110878045A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 馮玉杰;周立勇;康祿;姚曉華;朱高翔;曾維霖
• 申請（專利權）人: 江西同和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07D207/16;C07D207/34;C07C209/62;C07C211/60;C07D249/12
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李琰

本發明提供一種結構式I的N?(4?環丙基萘基)?甲酰胺類化合物及其制備方法，其中R如說明書中所定義。本發明還提供4?環丙基?1?萘胺的制備方法，包括所述結構式I的化合物在堿或酸存在的條件下水解，即得。此外，本發明還提供一種雷西納德的制備方法，包括通過結構式I的化合物制備得到4?環丙基?1?萘胺，然后再按照本領域已知的合成路線制備得到雷西納德。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種新的N-(4-環丙基萘基)-甲酰胺類化合物及其制備方法，以及該化合物在合成雷西納德關鍵中間體4-環丙基-1-萘胺中的應用。

背景技術

雷西納德(Lesinurad，CAS：878672-00-5)，結構式如VI所示，是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以阻斷URAT1轉運，使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平，從而緩解痛風引起的疼痛癥狀。在使用別嘌呤醇和非布司他無效的患者中進行的一項III期臨床研究顯示，雷西納德單獨用藥可明顯降低血清尿酸水平。2015年12月雷西納德經美國FDA批準上市，用于與痛風關聯的高尿酸血癥的治療。

隨著生活水平的提高，我國高尿酸血癥和痛風癥的發病率逐年升高，且出現發病年輕化的趨勢。因此，可以預期的，雷西納德將具有良好的市場前景；其活性中間體及原料藥的工業化合成已引起了醫藥工業的廣泛興趣。

現有技術已公開的雷西納德的合成路線中，均以結構式V的4-環丙基-1-萘胺作為起始原料或關鍵中間體。

而目前最常見的4-環丙基-1-萘胺的制備方法如中國專利申請CN101817793A(公開日2010年9月1日)中所示：以1-溴萘為起始原料，經過偶聯、硝化、還原得到結構式V的4-環丙基-1-萘胺。合成路線如下所示：

但是，該方法存在諸多缺陷：1)偶聯反應容易反應不完全，且格氏試劑有一定危險性，不利于放大生產。2)硝化反應使用大量硝酸，屬于危險化工工藝，不利于安全生產及環境保護。3)硝基還原反應也是危險化工工藝，且環丙基易開環產生大量雜質，嚴重影響產品的質量和收率；該步反應還使用了價格昂貴的鈀碳作催化劑，導致生產成本高。

考慮到現有技術的不足，以及雷西納德的良好市場前景，降低關鍵中間體4-環丙基-1-萘胺的制造成本，開發出其安全、有效、可工業化生產的方法具有重要的意義。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種新的N-(4-環丙基萘基)-甲酰胺類化合物及其制備方法；并且進一步的，本發明還提供該化合物在合成雷西納德關鍵中間體4-環丙基-1-萘胺中的應用。本發明所述N-(4-環丙基萘基)-甲酰胺類化合物經過一步反應即可得到4-環丙基-1-萘胺，該反應具有簡潔、反應條件溫和、收率高、產品質量好、生產成本低等優點，可解決現有技術中4-環丙基-1-萘胺制備中存在的各種問題。

為了實現上述發明目的，本發明采用了如下的技術方案：

一種結構式I的N-(4-環丙基萘基)-甲酰胺類化合物、其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或它們的混合物，或結構式I的N-(4-環丙基萘基)-甲酰胺類化合物、其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或它們的混合物的藥學上可以接受的鹽或溶劑化物，

其中，R選自未取代的或取代的五元或六元含氮的飽和或不飽和雜環基。

優選的，R選自未取代的或C₁～C₃烷基取代的五元或六元含氮的飽和或不飽和的雜環基。

更優選的，R選自未取代的或C₁～C₃烷基取代的吡咯基、四氫吡咯基、吡啶基、六氫吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、噠嗪基和六氫噠嗪基中的一種或多種。