[發(fā)明專利]一種鹽酸帕唑帕尼的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811031406.0 | 申請日： | 2018-09-05 |
| 公開（公告）號： | CN110878089A | 公開（公告）日： | 2020-03-13 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張金龍;付振雷;劉振揚;張豐盈 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司 |
| 主分類號： | C07D403/12 | 分類號： | C07D403/12 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 222047 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 鹽酸 帕唑帕尼 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種鹽酸帕唑帕尼的制備方法。本發(fā)明提供了一種帕唑帕尼單鹽酸鹽的制備方法，將帕唑帕尼單鹽酸鹽水合物在乙腈和水混合溶液中攪拌轉(zhuǎn)晶、過濾、干燥后得到帕唑帕尼單鹽酸，本發(fā)明制備方法工藝操作簡單、產(chǎn)品收率高，所得產(chǎn)品殘留溶劑符合藥用要求。
技術(shù)領(lǐng)域
本文明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸帕唑帕尼單鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)
腎細胞癌(RCC)是一種全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率約占全身腫瘤2％-3％，在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，其發(fā)病率僅次于膀胱癌，且呈逐年上升趨勢。近年來，靶向藥物在晚期腎癌的治療中取得了較大進展，自2005年以后全球已經(jīng)有多個藥物獲準上市并成為晚期腎癌的標準治療。
我國目前男性RCC發(fā)病率為4.7/10萬，女性為3/10萬左右，腎癌每年發(fā)病率增長約2.5％，已獲CFDA批準治療RCC的藥物包括舒尼替尼(輝瑞)、索拉非尼(拜耳)、依維莫司(諾華)和阿昔替尼(輝瑞)。其中，舒尼替尼、索拉非尼用于晚期RCC的一線治療；依維莫司和阿昔替尼用于晚期RCC患者的二線治療。
鹽酸帕唑帕尼是一種血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，作用機制與索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼類似，其化學(xué)名：5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
2009年10月19日，F(xiàn)DA批準用于晚期腎細胞癌患者；2012年4月26日，F(xiàn)DA批準用于既往接受化療的晚期軟組織肉瘤患者。可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細胞癌(一種在腎小管中發(fā)現(xiàn)癌細胞的腎癌類型)、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。
專利US2008/0293691A1實施例1C提供了一種鹽酸帕唑帕尼的制備方法，即將帕唑帕尼單鹽酸鹽先使用乙腈/水混合溶劑熱溶冷析轉(zhuǎn)為帕唑帕尼單鹽酸鹽水合物，然后再使用乙腈將水合物晶型轉(zhuǎn)為晶型I。專利WO2011/069053A1同樣公開了帕唑帕尼單鹽酸鹽晶型I，其XRD圖譜如圖4所示。US2008/0293691A1實施例1C的方法雖然能制備得到帕唑帕尼單鹽酸鹽，但產(chǎn)品中含有較多殘留溶劑乙腈，不能滿足藥用需求。
發(fā)明內(nèi)容
為解決帕唑帕尼單鹽酸鹽晶型I乙腈殘留，本發(fā)明提供一種帕唑帕尼單鹽酸鹽晶型I的制備方法，其-射線粉末衍射圖譜如圖1，具體包括以下步驟：將帕唑帕尼單鹽酸鹽水合物在乙腈和水混合溶液中攪拌、過濾、干燥后得到帕唑帕尼單鹽酸晶型I。其中，乙腈和水的體積比為25-50:1，優(yōu)選30:1；攪拌轉(zhuǎn)晶溫度選自50-100℃，優(yōu)選60-70℃；轉(zhuǎn)晶時間選自3-24小時，優(yōu)選8-12小時；帕唑帕尼單鹽酸鹽水合物與乙腈和水混合溶液的質(zhì)量體積比g/ml為1:4-1:20，優(yōu)選1:7。
本發(fā)明采用乙腈和水混合溶液重結(jié)晶，制備方法工藝操作簡單、產(chǎn)品收率高，制備的帕唑帕尼單鹽酸殘留溶劑少，乙腈含量符合藥用要求，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制備的帕唑帕尼單鹽酸晶型I的物理形態(tài)、粉體學(xué)性能參數(shù)較好，與采用其他溶劑制備帕唑帕尼單鹽酸晶型I相比，其松密度較小、可壓性較好，極大的改善了制劑工藝的可操作性和制劑產(chǎn)品的溶出度，尤其是改善了壓片時的粘片現(xiàn)象。
附圖說明
圖1帕唑帕尼單鹽酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖譜
圖2實施1制備的帕唑帕尼單鹽酸鹽顯微鏡照片
圖3帕唑帕尼單鹽酸鹽水合物的X-射線粉末衍射圖譜
圖4專利WO2011/069053A1帕唑帕尼單鹽酸鹽晶型I的X-射線粉末衍射圖譜
具體實施方式
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