[發(fā)明專利]一種線性假多肽及其制備方法與用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811028247.9
• 申請日: 2018-09-04
• 公開（公告）號: CN109354604B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設計）人: 陳河如;王懷玲;周帆;劉杰;劉志軍
• 申請（專利權）人: 廣州藥本君安醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P39/00;A61P39/06
• 代理公司: 廣州市智遠創(chuàng)達專利代理有限公司 44619
• 代理人: 王會龍

本發(fā)明公開了一種線性假多肽及其制備方法與應用。本發(fā)明線型假多肽包含了Loloatin C藥核序列結構的生物等電體結構，即包含了Tyr、Pro、Trp和Phe的生物等電體結構，四個氨基酸殘基為L?構型或D?構型。本發(fā)明所述線性假多肽采用固相合成法制備得到的，總收率為18～40％。本發(fā)明線性假多肽的制備方法具有反應條件溫和、容易自動化、操作簡便安全、產品純度高、總收率高的優(yōu)點，所制備的線性假多肽可以用于制備抗氧化及抗衰老藥物，特別是用于制備抗衰老藥物。

技術領域

本發(fā)明涉及抗衰老多肽領域，具體涉及一種線性假多肽及其制備方法與其在抗氧化抗衰老藥物中的應用。

背景技術

抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)是由機體特定基因編碼且在外界誘導下產生的，大量存在于動物、植物及微生物中，是自然界生物體內極其重要的防御體系。它們是一類具有生物學活性的小分子多肽，一般由10～100個氨基酸殘基組成。抗菌肽大多具有兩親性并且?guī)в幸欢康恼姾?通常為+2～+9)，屬于陽離子多肽(Theis,T.,Stahl,U.Cellular and Molecular Life Sciences:CMLS 2004,61,437-455)。世界上第一個被發(fā)現的抗菌肽是天蠶素，是Boman等在1980年從誘導的惜古比天蠶蛹淋巴液中分離出的，隨后人們從各種動植物以及微生物中發(fā)現并分離了多種具有抗菌活性的多肽，他們普遍具有抗菌譜廣、抗菌效率高等特點，因此這類多肽物質被命名為“Antimicrobial peptides”，中文名為“抗菌肽”。

研究揭示，抗氧化作用是抗菌肽表現出來的重要生物活性之一。很多天然抗菌肽都具有抗氧化能力，如Lfcin、Magainins、Apidecin、Melittin以及Cecropi ns。目前對于抗菌肽的抗氧化作用機制尚未完全明確，一般而言，它與傳統(tǒng)的抗氧化劑具有相似的作用機理，主要包括對自由基的清除、鰲合金屬離子以及抑制脂質過氧化(Yang,H.,Wang,X,,Liu,X.,Wu,J.,Liu,C.,Gong,W.Mole cularCellular Proteomics Mcp 2009,8(3):571-583)。

機體內發(fā)生氧化反應會導致自由基的產生，自由基是指含有一個或多個不成對電子的原子團，如羥基自由基、超氧陰離子等。自由基具有極強的氧化性，病理狀態(tài)下或者伴隨著年齡增長，自由基在機體內大量產生卻不能被及時地清除，就會導致其在細胞內堆積，并與機體內的生物大分子，如蛋白質、核酸、脂質等相互作用，生成過多的氧化物與過氧化物，最終就會對機體的新陳代謝造成嚴重影響。衰老以及很多疾病如腫瘤、肺氣腫、心血管疾病、關節(jié)炎等都與自由基的損傷有關(Kullisaar,T.,Songisepp,E.,Mikelsaar,M.,Zilmer,K.,Vihalemm,T.,Zilmer,M.British Journal of Nutrition 2003,90(2):449-456)^[62]。

Loloatins抗菌肽家族包含4個成員，即Loloatin A、B、C和D，它們是在實驗室條件下由采集于巴布亞新幾內亞南部海灘沿岸大堡礁上的海洋微生物的發(fā)酵液中分離出來的一類環(huán)十肽抗菌素。研究發(fā)現，該家族中的Loloatin C[結構式為cyclo-(-L-Val-L-Orn-L-Leu-D-Tyr-L-Pro-L-Trp-D-Phe-L-Asn-L-Asp-L-Trp)]不僅對革蘭氏陽性菌(G⁺)表現出和tyrocidine C一致甚至更好的抗菌活性，還對革蘭氏陰性菌(G^-)Escherichia coli表現出明顯的抗菌活性(Gerard,J.M.,et al.J.Nat.Prod.1999,62,80-85)。Chen隨后的研究發(fā)現Loloatin C的藥核結構為-D-Tyr-Pro-Trp-D-Phe-，即該四肽序列結構對Loloatin C抑菌活性的發(fā)揮起著關鍵的作用(Chen H.Preparation and Evaluation of the Loloatinsand Their Analogues.Ann Arbor,Mich:UMI,2003)。