[發明專利]茜草科類型環肽二糖苷及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811026556.2
• 申請日: 2018-09-04
• 公開（公告）號: CN109134618B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 謝運昌;賓祝芳;劉演;張強;蔣小華;梁勇詩
• 申請（專利權）人: 廣西壯族自治區中國科學院廣西植物研究所
• 主分類號: C07K11/02
• 分類號: C07K11/02;C07K1/20;C07K1/02;A61K38/12;A61P29/00;A61P37/00;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一種茜草科類型環肽二糖苷及其制備方法和應用。該茜草科類型環肽二糖苷的制備方法為：以茜草科茜草屬植物丫野還的莖和/葉為原料，獲取其提取物，所得提取物依次經大孔樹脂柱、硅膠柱、反相硅膠柱分離純化，即得；在經大孔樹脂柱分離純化時，洗脫劑為由甲醇或乙醇和水組成的混合溶劑；在經硅膠柱分離純化時，洗脫劑為由氯仿和甲醇組成的混合溶劑；在經反相硅膠柱分離純化時，洗脫劑為由甲醇或乙腈和水組成的混合溶劑。申請人的實驗結果表明，上述茜草科類型環肽二糖苷具有NF?κB信號通路的抑制活性，可作為NF?κB信號通路抑制劑。所述茜草科類型環肽二糖苷具有下式(I)所示結構：

技術領域

本發明涉及植物中天然有機化合物的提取分離，具體涉及一種茜草科類型環肽二糖苷及其制備方法和應用。

背景技術

環肽是一類主要由氨基酸以肽鍵連接形成的環狀化合物。目前，在自然界發現的環肽化合物約有500種，很多環肽具有良好的生物活性。茜草科類型環肽是從茜草中發現的一類雙環或單環環己肽，目前，已發現的茜草科類型環肽化合物約40種，包括單糖苷配糖體、二聚體。

NF-κB信號通路是細胞內經典而重要的信號通路之一。Ranjan Sen和 DavidBaltimore于1986年首次發現核轉錄因子NF-κB，它是存在成熟B細胞中能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結合的蛋白因子。研究表明，NF-κB廣泛存在于真核細胞內，NF-κB通過與抑制蛋白IκB結合而以非活化形式存在于細胞質中，當被某些細胞因子(如IL-1和TNF-α)或其它試劑 (如某些病毒蛋白、氧自由基或者紫外照射)，或在細菌脂多糖LPS與其受體結合而活化時，IκB蛋白迅速降解，活化的NF-κB能遷移到核內并激活多種特異基因的轉錄表達，廣泛參與多種生物學效應，包括細胞增殖、細胞凋亡、炎癥反應、免疫應答及腫瘤發生發展等重要的生理病理過程。NF-κB家族蛋白在體內各種類型細胞中普遍存在，在哺乳動物中，NF-κB家族成員主要有五種，分別是RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105(NF-κB1)和p52/p100(NF-κB2)，它們N端有由大約300個氨基酸組成的保守序列，即Rel同源區(Relhomology domain)，這個結構域的同源性高達50％以上，它與DNA結合、二聚體化、與IκB結合等功能密切相關，并且包含了一個核定位序列。另外，各成員可形成同型或異型二聚體而存在，其中p65/p50二聚體是最主要的形式。NF-κB信號通路的激活主要分為兩類：經典途徑和非經典途徑，IKK的激活及IκBα的降解是該通路激活的關鍵。

各個器官腫瘤的形成發展經常伴隨著炎癥的發生，說明炎癥和腫瘤的形成有著非常密切的關系。近期研究闡明了炎癥和致癌過程的關系，特別是在促進腫瘤生成方面。炎癥能導致異常的細胞狀態變化，如活性氧增加、基因突變及炎癥誘導的細胞增殖，這些都被認為是致癌因素。同時，在致癌過程中的信號轉導通路的作用也漸漸清晰。深入研究炎癥能導致癌癥的機制或許能在重要的生理過程中提供可能的藥物作用靶點，成為阻止癌癥發生的強有力的工具。許多研究表明，在慢性炎癥導致癌癥的過程中，NF-κB信號通路有著非常重要的作用，能作為潛在的藥物作用靶點。目前，有700多種NF-κB 信號通路抑制劑，按來源主要分為天然產物、合成化合物、siRNA、多肽以及蛋白(病毒、細菌、真菌)等。根據抑制劑在通路中的作用位置和作用機制不同可以分為作用于IKK復合體上游、直接針對IKK復合體、IKK與細胞核之間、細胞核內等四類。此外，NF-κB通路抑制劑已有被FDA批準上市作為臨床藥物的成功案例，例如用于治療腫瘤的三氧化二砷(ATO)，Thalidomide，蛋白酶體抑制劑PS341(Bortezomib)以及治療類風濕性關節炎等炎癥相關疾病的TNF-α單克隆抗體Remicade和Humira。但是，其他作用模式、結構新穎的小分子抑制劑的臨床應用報道還較少，同時該通路在相關疾病發生發展中的作用機制和調控機制有待更加深入闡明。所以發現結構新穎的NF-κB信號通路小分子抑制劑用于治療該通路相關疾病，或發現特異性的工具分子或探針分子去闡明該通路的信號轉導作用機制，具有十分重要的學術意義和很好的應用前景。

目前尚未見有茜草科類型環肽二糖苷及其作為NF-κB信號通路抑制劑等應用的相關報道。