[發明專利]用于抑制ALAS1基因表達的組合物與方法

有效

• 申請號: 201811024839.3
• 申請日: 2013-04-10
• 公開（公告）號: CN109112131B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: B·貝滕考特;K·菲茨杰拉德;W·奎爾貝斯;M·亞蘇達;R·J·德斯尼克
• 申請（專利權）人: 阿爾尼拉姆醫藥品有限公司;西奈山伊坎醫學院
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

1.一種用于抑制ALAS1的表達的雙鏈核糖核酸(dsRNA)，其包含：

(i)包含SEQ ID NO:1296的序列的反義鏈；

(ii)包含SEQ ID NO:1295的至少15個連續核苷酸的有義鏈；和

(iii)長度是15-30個堿基對的雙鏈體區域。

2.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述dsRNA包括至少一個經修飾的核苷酸。

3.如權利要求2所述的dsRNA，其中所述至少一個經修飾的核苷酸選自2'-O-甲基修飾的核苷酸和2'-氟修飾的核苷酸。

4.如權利要求1所述的dsRNA，其中所述有義鏈和所述反義鏈各自是19-24個核苷酸的長度。

5.如權利要求1所述的dsRNA，其中至少一條鏈包含具有至少1個核苷酸的3’突出端。

6.如權利要求5所述的dsRNA，其中所述3’突出端是2個核苷酸的長度。

7.如權利要求1所述的dsRNA，其還包含配體。

8.如權利要求7所述的dsRNA，其中所述配體是GalNAc配體，且其中所述GalNAc配體附接至所述有義鏈的3’末端。

9.如權利要求8所述的dsRNA，其中所述GalNAc配體經由連接物附接至所述有義鏈的3’末端。

10.如權利要求8所述的dsRNA，其中所述GalNAc配體是：

11.如權利要求9所述的dsRNA，其中所述配體和連接物具有以下結構：

12.一種分離的細胞，其包含權利要求1所述的dsRNA。

13.一種用于抑制ALAS1基因的表達的藥物組合物，所述組合物包含權利要求1所述的dsRNA。

14.一種體外抑制細胞中ALAS1表達的方法，所述方法包括：

(a)向所述細胞中引入權利要求1所述的dsRNA，并且

(b)維持步驟(a)的細胞一段時間，該時間足以獲得ALAS1基因的mRNA轉錄本的降解，由此抑制所述細胞中的ALAS1基因的表達。

15.權利要求1所述的dsRNA在制備用于在需要這樣的治療的受試者中治療與ALAS1表達相關的失調的藥物中的用途。

16.如權利要求15所述的用途，其中所述受試者處于發展卟啉癥的風險中，或被診斷為患有卟啉癥。

17.如權利要求15所述的用途，其中所述dsRNA是在卟啉癥急性發作之前、過程中或之后給予的。

18.如權利要求15所述的用途，其中所述受試者中卟啉或卟啉前體的水平被降低。

19.如權利要求15所述的用途，其中當將所述受試者暴露于誘發因素時，所述治療

(i)改善與ALAS1相關的失調相關聯的癥狀，

(ii)抑制所述受試者中的ALAS1表達，

(iii)降低所述受試者中卟啉前體或卟啉的水平，

(iv)減少所述受試者中與卟啉癥相關聯的癥狀的急性發作的頻率，或

(v)減少所述受試者中與卟啉癥相關聯的癥狀的急性發作的發病率。

20.如權利要求19所述的用途，其中所述與ALAS1相關的失調是卟啉癥。