[發明專利]一種增強型小分子抗體的構建及應用

有效

• 申請號: 201811024289.5
• 申請日: 2018-09-04
• 公開（公告）號: CN109265555B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 劉東旭
• 申請（專利權）人: 武漢原生藥谷生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K39/395;A61K47/64;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P25/00
• 代理公司: 武漢維盾知識產權代理事務所(普通合伙) 42244
• 代理人: 蔣悅

本發明涉及生物醫藥技術領域，本發明具體涉及一種增強型小分子抗體的構建及應用。本發明可以提高小分子抗體功能。本發明的一種增強型小分子抗體在臨床疾病上的應用具有更高的價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種增強型小分子抗體構建和應用。

背景技術

小型化、人源化、功能化是基因工程抗體藥物的三大主要發展趨勢。小分子抗體多為基因工程抗體是一種小型化抗體，分子量多在20～30kDa，僅為完整抗體分子的1/6。小分子抗體多用于臨床上，是一種治療性抗體藥物。抗體分為天然抗體、多克隆抗體、單克隆抗體和基因工程抗體，抗體如IgG抗體分子是有兩條V區和C區組成。在用基因工程技術構建小分子抗體時，將面臨著工程化改造的抗體C區片段的問題。雖抗體V區決定了主要功效作用，但其C區通過在體內對分子結構的影響，發揮抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞發揮抗體依賴的細胞毒性作用（CDC），也同時對基因工程抗體在體內的藥效學、藥動學和毒理性有影響作用。小分子抗體和抗體衍生物可以分為含有抗體Fc和不含有抗體Fc。含有抗體Fc具有較好的半衰期和穩定性，Fc介導抗體的補體依賴性細胞作用。目前，小分子抗體藥物種類比較多，主要包括：鼠源單抗、人－鼠嵌合抗體、人源化單抗、全人源單抗，其鼠源性蛋白質的成分從100%下降為33%乃至0%。小分子人－鼠嵌合抗體的出現使得抗體的人源化程度達到66%，臨床應用會產生人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody, HAMA）。確定了HAMA反應中最主要的免疫原性成分來自鼠源抗體的C區，約有90%抗抗體是針對抗體的C區部分的。最佳的人源化抗體不僅含有鼠源性抗體特異性抗原結合強度所需的最少的氨基酸數量（總量的5%－10%），還具有人免疫系統的能力。有些治療性抗體是來源于基因工程抗體，尤其是小分子抗體包括單鏈抗體、單域抗體、單區抗體、單價抗體、單鏈抗體、單特異抗體、多價抗體、多特異抗體、Fab抗體、Fc抗體、Fv抗體、超變區多肽、雙特異性抗體或雙功能抗體、雙鏈抗體、三鏈抗體、三功能抗體、抗體融合蛋白、催化抗體、重組特異性抗體、微型抗體、納米抗體等等，其抗體結構中不含有抗體Fc段，缺乏抗體Fc段介導的長循環效應則半衰期端和穩定性較差。小分子抗體在體內的血漿半衰期短，結構不穩定。小分子抗體也失去抗體的補體依賴性細胞毒性作用。在臨床應用中，小分子抗體和抗體衍生物已廣泛應用于抗惡性腫瘤或癌癥治療、免疫性疾病、器官移植和炎癥性疾病的治療。小分子抗體的特點：（1）分子量小、易于滲入組織，但半衰期短、易于清除；（2）不與Fc受體陽性細胞結合，靶向性好、具有免疫原性低，但抗體的補體依賴的細胞毒性功能喪失；（3）基因工程操作簡單，易于在原核細胞表達，生產成本低。因此，如何延長小分子抗體和抗體衍生物在體內半衰期和穩定性，如何更好地發揮小分子抗體和抗體衍生物在體內治療作用，是小分子抗體和抗體衍生物作為藥物在臨床治療中必須要解決的問題。