[發明專利]結合人IL-4R的抗體、其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201811023880.9
• 申請日: 2018-09-04
• 公開（公告）號: CN110872349A
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: 趙杰;蔣良豐;陳臣;吳惠玲;黃玉平;黃浩旻;朱禎平
• 申請（專利權）人: 三生國健藥業（上海）股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P29/00;A61P17/00;A61P37/08;A61P11/06;A61P1/00;A61P31/00;A61P11/02
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本發明公開了一系列結合人IL?4R的抗體，它們具有相同的可變區和不同的恒定區，其可變區能夠特異性與人IL?4R結合，恒定區通過獨特的機制影響整個抗體的活性。上述一系列抗體可應用于制備治療IL?4R過表達的疾病(例如特應性皮炎、哮喘等)的藥物，具有良好的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及抗體領域，更具體地，本發明公開了一種結合人IL-4R的抗體、其制備方法和用途。

背景技術

白細胞介素-4受體(interleukin-4 receptor，IL-4R)是由α鏈及γc鏈組成的異二聚體；其中α鏈(IL-4Rα)能夠特異結合白細胞介素-4(IL-4)，然后再與γc鏈形成三元復合體，轉導IL-4促進增殖及基因轉錄激活的信號。白細胞介素-13受體(interleukin-13receptor，IL-13R)是由IL-13Rα1鏈及IL-4Rα鏈組成的異二聚體；其中IL-13Rα1能夠特異結合白細胞介素-13，然后再與IL-4Rα鏈形成三元復合體，轉導IL-13促進增殖及基因轉錄激活的信號。IL-4和IL-13在過敏性皮炎和哮喘等過敏性疾病的病理機制中起重要作用。

(Dupilumab)注射液是目前已上市的以IL-4Rα鏈為靶點的單克隆抗體藥物，由Regeneron Pharmaceuticals(再生元公司)和Sanofi-aventis(賽諾菲公司)共同開發。Dupilumab是一種全人IgG4型單克隆抗體，分子量約147kDa，能夠特異性地結合至被IL-4和IL-13受體復合物共享的IL-4Rα亞單位，從而抑制IL-4和IL-13細胞因子介導的炎癥反應。Dupilumab分別于2017年3月28日、2017年9月27日和2018年1月19日獲得美國FDA、歐洲EMA和日本PMDA批準上市。批準的適應癥為患有局部治療不可控或治療不當的中度至重度特應性皮炎的成年患者的治療，可以與或不與局部皮質類固醇共同使用。

最近的兩項三期試驗(Castro M,Corren J,Pavord I D,et al.Dupilumabefficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma[J].New EnglandJournal of Medicine,2018；378:2486-2496,DOI:10.1056/NEJMoa1804092)顯示，接受dupilumab治療的患者比接受安慰劑的對照組患者的嚴重哮喘惡化率顯著降低，同時也有更好的肺功能和哮喘控制；在嗜酸性粒細胞水平較高的患者中，獲益更加明顯。基于上述臨床試驗結果，美國食品和藥物管理局(FDA)已經接受了dupilumab作為對某些患有中度至重度哮喘的成人和青少年(12歲及以上)的附加維持治療的補充生物許可申請(sBLA)。

目前，dupilumab已獲FDA批準上市，用于治療特應性皮炎，后續還可能被批準用于治療中度至重度哮喘。然而，仍亟待開發新型、特異、高效的以IL-4Rα為靶點的藥物填補國內同類藥物市場空白，從而能夠改善我國患有過敏性自身免疫疾病人群的生活質量，造福國內患者。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明的發明人進行了大量試驗，從抗原免疫、雜交瘤篩選、抗體表達純化到生物活性鑒定，篩選獲得了一個特異性結合人IL-4R的鼠源4-2號抗體，并在此基礎上，進一步構建獲得其嵌合抗體4-2-Chimeric-IgG1以及人源化抗體4-2-Humanized-IgG1和4-2-Humanized-IgG4。實驗結果表明嵌合抗體4-2-Chimeric-IgG1以及人源化抗體4-2-Humanized-IgG1和4-2-Humanized-IgG4能夠有效地阻斷IL-4與IL-4R之間的相互作用，且具有抑制IL-4誘導的TF-1細胞增殖和人外周血單個核細胞(PBMC)表達CD23和分泌IgE的活性。因此，本發明開發的結合人IL-4R的抗體可用于制備IL-4R過表達疾病患者的治療藥物。

因此，本發明的第一個目的在于提供一種結合人IL-4R的抗體或其抗原結合片段。