[發明專利]一種鹽酸胺碘酮中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811023839.1
• 申請日: 2018-09-04
• 公開（公告）號: CN109053652A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 李培;姜愛斌;胡衛東;王輝
• 申請（專利權）人: 北京深藍海生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域；一種鹽酸胺碘酮中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：1）化合物1在堿性條件下與化合物2在相轉移催化劑存在下發生親核取代反應得到化合物3；2）化合物3在堿性條件下水解生成化合物4；3）化合物4通過分子內羥醛縮合再脫羧脫水得到化合物5；4）化合物6與氯化亞砜加熱反應生成化合物7；5）化合物5在路易斯酸存在下與化合物7發生傅?克酰基化反應得到化合物8；6）化合物8在路易斯酸存在下脫甲基生成化合物9，即鹽酸胺碘酮中間體2?丁基?3?(4?羥基苯甲酰基)苯并呋喃。本發明所述一種鹽酸胺碘酮中間體的制備方法具有反應時間短、產品純度高、收率高的優點，適合于大規模工業生產。

技術領域

本發明涉及一種抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮中間體的制備方法，具體涉及2-丁基-3-(4- 羥基苯甲酰基)苯并呋喃的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

鹽酸胺碘酮，是目前臨床應用最多、最廣泛的抗心律失常藥物。另外，鹽酸胺碘酮由于穩定的療效，較小的副作用，從而成為心律失常患者首選的長期用藥。當今社會，人們工作節奏不斷加強，面臨的壓力不斷增大，心血管疾病的患者不斷增加，抗心律失常藥物的需求量巨幅提升，鹽酸胺碘酮的市場份額必將繼續增加。

2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯并呋喃是鹽酸胺碘酮的重要中間體。專利CN104262304以化合物1、2為起始原料，生成的化合物3在甲醇鈉做堿、甲苯做溶劑的條件下反應生成化合物5；化合物5在路易斯酸條件下與化合物7反應生成化合物8；化合物8在路易斯酸條件下水解，反應生成2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)苯并呋喃9。

該合成路線存在以下缺點：化合物3在甲醇鈉做堿、甲苯做溶劑的條件下，雖然可以無需經過水解而直接得到化合物5，但由于脫甲酯的難度較脫羧難度大很多，導致生成化合物 5的成環反應轉化率低，副產物多，分離困難；從而導致總收率低，成本增加。

專利CN107382925報道的合成路線，除由化合物3制備化合物5的路線不同外，其余反應路線均相同，只是反應條件有所區別。該反應路線中化合物3的醛基先用原甲酸三甲酯保護，生成化合物0，之后再用化合物0水解制備化合物4，化合物4在對甲苯磺酰氯催化下成環得到化合物5。

該路線存在以下缺點：在化合物3制備化合物5時，增加原甲酸三甲酯保護醛基，然后先水解酯基成酸，再脫去醛基的保護基；雖可減少醛基發生副反應，但增加了反應步驟，且原甲酸三甲酯高度易燃，有安全隱患。化合物4在對甲苯磺酰氯催化生成化合物5的反應收率較低，同時也增加了成本。

發明概述

本發明針對上述問題，發明人在參考以上兩條路線的基礎上進行工藝優化，探索出一種更高效方便的鹽酸胺碘酮中間體的制備方法，該方法操作簡單，產品收率高，產品質量和工藝穩定，適合工業化生產。

本發明采用的技術方案如下：

一種鹽酸胺碘酮中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)20～30℃條件下，化合物1和化合物2加入至反應溶劑中，加入堿，相轉移催化劑，升溫反應；反應完成后抽濾除鹽，濾液水洗，有機相減壓濃縮至干，得油狀物化合物3；

2)化合物3加堿液，室溫攪拌水解；反應完成后調pH至弱酸性，萃取、干燥；有機相減壓濃縮至干，得油狀物化合物4；

3)化合物4加至溶劑中，加入堿和脫水劑，加熱反應；反應完成后反應液倒入水中，萃取、干燥；有機相減壓濃縮至干，得油狀物化合物5；

4)化合物6加入溶劑和氯化亞砜中，升溫反應，反應完成后減壓蒸除溶劑和殘余氯化亞砜，得無色溶液化合物7；