[發(fā)明專(zhuān)利]一種細(xì)胞膜仿生脂蛋白靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811022034.5
• 申請(qǐng)日: 2018-08-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108837154B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王偉;王婷婷;謝夢(mèng)穎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/42
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/42;A61K47/64;A61K47/46;A61K9/51;A61K31/519;A61K31/4439;A61P3/04
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本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種細(xì)胞膜仿生脂蛋白靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備及應(yīng)用。本專(zhuān)利以脂蛋白家族中的重組高密度脂蛋白(rHDL)包埋抗肥胖藥物形成載藥內(nèi)核、P3肽修飾細(xì)胞膜組成仿生外殼，構(gòu)建一種用于肥胖治療的仿生靶向納米粒，該納米粒特征如下：(1)P3肽修飾的細(xì)胞膜仿生外殼具有良好的生物相容性和脂肪組織靶向性，能降低免疫系統(tǒng)對(duì)納米粒的調(diào)理、吞噬作用，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，增加藥物在脂肪組織的積累；(2)rHDL內(nèi)核藥物載體具有高度安全性、良好運(yùn)載性，可通過(guò)核心包埋方式荷載脂溶性藥物，并可完全被生物降解而不引發(fā)免疫反應(yīng)；(3)所采用的抗肥胖藥物可刺激脂肪組織血管生長(zhǎng)、增加白色脂肪組織褐化，機(jī)制協(xié)同治療肥胖。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種細(xì)胞膜仿生脂蛋白靶向納米遞藥系統(tǒng)的制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)

肥胖是由能量吸收和能量消耗不均衡而導(dǎo)致脂肪在體內(nèi)過(guò)分累積引起的，它是代謝綜合征、II型糖尿病(T₂DM)、心血管疾病以及癌癥等慢性疾病的導(dǎo)火索，嚴(yán)重影響人類(lèi)壽命。目前，除了節(jié)食和運(yùn)動(dòng)外，臨床上用于減肥的治療手段可分為兩種，一種為手術(shù)治療，如吸脂手術(shù)和胃旁路手術(shù)，另一種為藥物治療，如奧利司他，鹽酸氯卡色林等。但兩種治療方法都有不同程度的副作用：手術(shù)治療患者的順應(yīng)性差，而藥物治療，如奧利司他有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，而鹽酸氯卡色林則有心瓣膜受損、頭暈、致畸等副作用。因此，研究開(kāi)發(fā)更為安全有效的減肥藥物仍是當(dāng)務(wù)之急。

羅格列酮(Rosiglitazone，Rosi)是1999年葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的噻唑烷二酮類(lèi)藥物，此類(lèi)藥物是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的外源性激動(dòng)劑。PPARγ是一種核激素受體，它在脂肪細(xì)胞分化、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)節(jié)方面都發(fā)揮著重要作用。激活脂肪組織中的PPARγ受體，可提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管生成素樣蛋白4的表達(dá)水平來(lái)促進(jìn)血管生長(zhǎng)，增加脂質(zhì)代謝而達(dá)到減肥的效果。但是要想達(dá)到較好的減肥效果，需要采用較大的給藥劑量(小鼠給藥劑量為80mg/kg/每?jī)商?，這不僅增加了藥物成本，還給制劑制備造成一定困難。

西地那非(Sildenafil，Sild)是特異性5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑，它通過(guò)抑制PDE-5，增加脂肪細(xì)胞中環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)的含量，提高下游因子環(huán)腺苷酸反應(yīng)元素結(jié)合蛋白(CREB)、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)白色脂肪組織褐化而達(dá)到減肥目的。所以，將西地那非與羅格列酮兩種藥物聯(lián)合使用，可通過(guò)促脂肪組織血管生長(zhǎng)、增加白色脂肪組織褐化兩種作用機(jī)制達(dá)到協(xié)同治療肥胖的目的，；聯(lián)合用藥可降低給藥劑量，且有利于制劑的制備和成本的降低。

基于可提高藥物溶解性、減少副作用、延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間、提高療效等諸多優(yōu)點(diǎn)，靶向納米遞藥系統(tǒng)已廣泛用于癌癥等諸多疾病的治療。脂蛋白是一類(lèi)新型的內(nèi)源性納米藥物載體，它分為低密度脂蛋白(LDL)、極低密度自蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(High densitylipoprotein，HDL)和乳糜微粒(CM)四類(lèi)。其中，高密度脂蛋白應(yīng)用最為廣泛，它作為藥物載體具有安全性高、靶向性強(qiáng)、藥物運(yùn)載高效的優(yōu)勢(shì)。然而天然HDL需要從血液中提取獲得，大規(guī)模的制備具有一定的難度。同時(shí)，生物安全性問(wèn)題以及提取的代價(jià)過(guò)高也限制了天然HDL作為藥物載體的發(fā)展?jié)摿ΑＳ谑牵亟M高密度脂蛋白(reconstituted rHDL)這類(lèi)合成類(lèi)高密度脂蛋白逐漸進(jìn)入研究人員視野。rHDL由載脂蛋白A I(ApoA I)與磷脂、膽固醇等在體外重組形成，在生化特性和功能上與內(nèi)源性HDL類(lèi)似，擁有天然HDL作為藥物載體的多種優(yōu)良特性，具有明顯的“仿生”特征。rHDL具有高度的安全性、良好的運(yùn)載性，可通過(guò)核心包埋方式荷載脂溶性藥物，并可完全被生物降解而不引發(fā)免疫反應(yīng)。因此，我們選擇重組高密度脂蛋白作為內(nèi)核藥物載體。