[發(fā)明專利]核受體Rev-erbα的拮抗劑在制備抗腹主動脈瘤的藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811018358.1
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN108785308B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設計）人: 卜軍;林楠;丁嵩;袁安彩;徐龍偉
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/4725
• 分類號: A61K31/4725;A61P35/00
• 代理公司: 上海驍象知識產(chǎn)權代理有限公司 31315
• 代理人: 趙峰

本發(fā)明提供了一種核受體Rev?erbα的拮抗劑在制備抗腹主動脈瘤的藥物中的應用。所述的拮抗劑為SR8278（乙基2?(5?甲硫基噻吩?2?羰基)?3,4?二氫?1H?異喹啉?3?羧酸乙酯）。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一個抑制腹主動脈瘤的作用靶點——核受體Rev?erbα。Rev?erbα在腹主動脈瘤患者和血管緊張素II誘導的腹主動脈瘤小鼠的主動脈組織中表達上升，通過抑制核受體Rev?erbα的生物學活性，能夠顯著降低Ang II誘導的腹主動脈瘤發(fā)生率、嚴重程度，進而提高小鼠生存率。調控核受體Rev?erbα可抑制腹主動脈瘤，其機制是減少Ang II誘導的主動脈平滑肌細胞凋亡，從而維持主動脈中膜結構完整性。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，涉及一種心血管藥物，具體來說是一種領域，涉及一種核受體Rev-erbα的拮抗劑在制備抗腹主動脈瘤的藥物中的應用。

背景技術

腹主動脈瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)是一種腹主動脈擴張膨出性疾病，其主要病理改變?yōu)橹鲃用}直徑超出正常直徑1.5倍以上，好發(fā)于腎動脈以下部位。雖然它是一種常見于中老年人的良性血管性疾病，但是一旦發(fā)生動脈瘤破裂，其死亡率極高。AAA的發(fā)生與多種因素有關，其中主要包括：遺傳、年齡，高血脂、糖尿病、高血壓、吸煙等。近年來腹主動脈瘤全球發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，已成為血管外科常見的大動脈病。超聲篩查發(fā)現(xiàn)自然人群中AAA的發(fā)病率為：65歲以上男性4％～7％，65歲以上女性1％～2％。同時，西方的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：＜60歲成年人中的AAA發(fā)病率為＜0.1％，60～70歲為0.7％，70歲為5％～10％。

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的進步，AAA的治療技術也飛速發(fā)展，但其病因與具體發(fā)病機制仍不明確。目前大部分研究認為AAA的發(fā)病機制主要與以下幾個方面有關：(1)遺傳學方面：人類學篩查和遺傳學相關研究均顯示遺傳因素影響AAA的發(fā)生和發(fā)展。全基因組關聯(lián)分析研究(Genome wide association studies，GWAS)已明確單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，如DAB2互作蛋白(DAB2IP)、染色體3p12.3、低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)與AAA形成相關。此外，表觀遺傳學修飾和DNA甲基化可能對遺傳因素產(chǎn)生作用從而影響AAA的發(fā)生。(2)炎癥：炎癥的發(fā)生在AAA的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。它被認為是一種炎性疾病，病理過程起始于主動脈內壁的慢性炎性反應。多種類型的炎性細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞，以及血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)均參與AAA炎性反應。(3)血管自身細胞壞死凋亡：已有研究證明，雖短期炎癥細胞浸潤能刺激VSMCs增殖，但長久觀察，可發(fā)現(xiàn)中膜血管平滑肌呈現(xiàn)系統(tǒng)性程序性凋亡。除此之外，動脈粥樣硬化的條件下，血管平滑肌遷移并發(fā)生一定程度的增殖。(4)細胞外基質的改變：研究發(fā)現(xiàn)在AAA患者中，炎癥反應、氧化應激等因素的刺激加速了動脈中層彈力纖維和膠原纖維降解，主動脈壁穩(wěn)定性被破壞。與此同時，VSMCs凋亡導致其修復能力不足，雖然動脈壁中膠原含量增加，但無法形成原有結構，瘤體最終無法耐受動脈的壓力和血流的沖擊而破裂。(5)氧化應激的發(fā)生：在炎癥因子等因素的刺激下，血管壁細胞NADPH酶活性增強，活性氧生成增加，進一步加重了VSMCs的凋亡與細胞外基質的降解。(6)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的過度激活：已有大量動物實驗證明，RAS與動脈瘤的發(fā)生有密切關系。研究人員在建立動物模型時，將Ang Ⅱ經(jīng)皮下注入正常小鼠或高膽固醇血癥的小鼠后，AAA的發(fā)生率明顯增加。對于不同的個體，其主要的發(fā)病機制可能不同，但上述不同機制將相互影響，形成惡性循環(huán)，促進動脈瘤的發(fā)生。