[發(fā)明專利]一種來氟米特新晶型化合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811016901.4
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN109180599A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田芳;安妮·齊默爾曼
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市新陽唯康科技有限公司
• 主分類號: C07D261/18
• 分類號: C07D261/18
• 代理公司: 廣東廣和律師事務(wù)所 44298
• 代理人: 王少強(qiáng)

本發(fā)明公開了一種來氟米特V的晶型化合物，所述晶型與現(xiàn)有文獻(xiàn)公布的來氟米特的X射線粉末衍射、差示掃描圖譜均不同，是一種新晶型，在X射線粉末衍射圖譜2θ7.8255°、8.7099°、9.1789°、9.6017°、11.1488°、14.9436°、15.6434°、18.6293°、19.3055°、20.2744°、23.3166°、23.5235°、30.1244°、30.6877°、31.5469°、37.2453°處具有不同于已報(bào)道晶型的特征衍射峰。所述晶型在溶解度上優(yōu)于現(xiàn)有報(bào)道的其他所有晶型，純度高且重現(xiàn)性好；發(fā)明也公開了該晶型的制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物制備領(lǐng)域，尤其涉及一種來氟米特新晶型化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

來氟米特(Leflunomide)，化學(xué)式：C12H9F3N2O2，分子量：270.2，化學(xué)名：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式I如下：

來氟米特是一種具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，已在美國被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

本發(fā)明涉及來氟米特的多晶型物。多晶型現(xiàn)象是某些分子在固態(tài)中呈現(xiàn)多于一種晶型的性質(zhì)。不同的晶型表現(xiàn)為具有不同的X射線粉末衍射圖、差示掃描量熱分析圖或熱重分析圖上110℃以內(nèi)不同的失重量。不同的晶型還具有如穩(wěn)定性、溶解速率等不同的物理性質(zhì)，與多晶型藥物的其他晶型相比，各晶型具有不同的有利的和/或不利的物理性質(zhì)。

藥物化合物隨多晶型物變化的一種性質(zhì)是其在含水溶劑中的溶解速率，這種溶解度率可以具有治療應(yīng)用上的重要性，因?yàn)樗梢杂绊懣诜幬锶艹?/p>

吸收至患者血液中的速度，進(jìn)而影響藥效。

目前，來氟米特有四種晶型，專利CN02104574中報(bào)道了改進(jìn)型1(即CN107311954和CN1411373的晶型I)和改進(jìn)型2(即CN107311954和CN1411373的晶型II)，晶型I的熔點(diǎn)為164℃左右，在2θ為16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°處有強(qiáng)的衍射峰，在8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°處有弱的衍射峰，晶型II在113℃左右吸熱轉(zhuǎn)晶，轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸，在166℃左右熔融，在2θ為10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°處有強(qiáng)的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°處有弱衍射峰。晶型I、II為互變性晶型，在不同溫度下會相互轉(zhuǎn)變。在10℃-40℃下，晶型I會轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，其完全轉(zhuǎn)化取決于溫度，一般來說，20℃溫度條件下需36-65小時(shí)；在50℃以上，晶型II會轉(zhuǎn)變成晶型I，一般來說，50℃溫度條件下需20-28小時(shí)。晶型II在-25℃-40℃溫度下穩(wěn)定，晶型I在50℃以上溫度下穩(wěn)定。目前市場上的原料藥多為晶型I和晶型II的混晶。文獻(xiàn)A novel Ramanspectroscopic approach to identify polymorphism in leflunomide:a combinedexperimental and theoretical study報(bào)道了晶型α和晶型β，經(jīng)比較X-射線粉末衍射圖，分別為已知的晶型II和晶型I。