[發明專利]一種N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺類化合物在藥物制備中的應用

有效

• 申請號: 201811016672.6
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN109394764B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 梁廣;陳凌峰;張亞利;蔡躍飄
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P29/00;A61P11/00
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種N?(噻唑?2?基)?3?(哌嗪?1?基)丙酰胺類化合物在藥物制備中的應用，所述的化合物用于制備抗炎藥物。試驗結果表明該類化合物具有抗炎活性，尤其是能用于治療由TNF?α和/或IL?6超出正常量表達和釋放而導致的急性肺損傷。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及式(I)的化合物(代號LM9)或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防炎癥疾病病的藥物中的用途。

背景技術

炎癥作為一種重要的病理過程，是人類機體對于外來的或者異體的刺激的一種自身免疫應答。而當這種應答失調或者過分應答從而導致機體自損傷時，就逐步演變成了炎癥。在炎癥發生過程中，炎癥因子會直接或間接造成組織和細胞的破壞。

急性肺損傷(Acute Lung Inflammation，ALI)是由各種間接或者直接致傷因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致急性低氧性呼吸功能不全。該疾病的死亡率可以超過30。然而目前臨床上還沒有有效的治療手段。ALI的發病機制十分復雜，這是由于機體常遭受內源性或外源性致病微生物及其代謝產物的侵襲，以及中毒、休克、急性胰腺炎等均可引發機體組織細胞炎癥反應，繼而引發感染、膿毒血癥等，并進一步誘發機體產生大量的炎性細胞因子主要有IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-12等。多項臨床研究表明，由炎癥因子和趨化因子形成的復雜的網絡在介導、放大和延續急性肺損傷的過程中起重要作用。因此抑制炎癥因子的釋放成為了治療急性肺損傷的重要手段。

本發明人在多年的工作基礎上，發現了式(I)的化合物(LM9)能治療炎癥引起的急性肺損傷的研究報道，后續生物實驗發現該化合物具有抗炎活性，尤其是能用于治療由TNF-α和/或IL-6超出正常量表達和釋放而導致的急性肺損傷。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺類化合物的新的用途。

一種N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺類化合物在藥物制備中的應用，所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺類化合物用于制備抗炎藥物；

所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺類化合物選自以下化合物中的一種：

作為優選，所述抗炎藥物用于預防或者治療炎癥以及與炎癥相關的疾病。

作為優選，其中所述抗炎藥物是能夠通過抑制巨噬細胞釋放炎癥因子的釋放而治療的炎癥；

所述巨噬細胞釋放炎癥因子為TNF-α和/或IL-6。

本發明涉及一類具有急性肺損傷治療作用的一類以取代哌啶酮為母核結構的單羰基姜黃素類似物及與炎癥相關疾病的治療藥物，所述疾病的病因至少部分地是由炎癥引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：緩解類風濕關節炎、骨關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、風濕性關節炎、各種慢性關節炎的急性發作期或持續性的關節腫痛癥狀；治療非關節性的各種軟組織風濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及運動后損傷性疼痛；急性的輕、中度疼痛，如，手術后、創傷后、勞損后、原發性痛經、牙痛、頭痛；缺血性再灌注，如，腦缺血再灌注、心肌缺血再灌注；動脈粥樣硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；闌尾炎。

作為優選，化合物選自如下化合物之任一：

作為最優選，本發明的化合物為：

作為優先，所述的抗炎藥物用于緩解或治療急性肺損傷。

本發明還提供了一種用于治療炎癥的藥物組合物，含有治療有效量的權利要求1所述的N-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺類化合物或其可藥用鹽和藥用輔料。