[發(fā)明專利]一種替諾福韋的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811013256.0
• 申請日: 2018-08-31
• 公開（公告）號: CN109053804B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘勁松;陳盛;邱永勇;曾紀森;王一鍵;陶安妮;毛春飛;鄭土才
• 申請（專利權(quán)）人: 樂平市賽復(fù)樂醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 景德鎮(zhèn)市高嶺專利事務(wù)所(普通合伙) 36120
• 代理人: 程夢靈

1.一種替諾福韋的合成方法，其特征為：向含有固體堿催化劑的(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與強極性非質(zhì)子性溶劑的溶液中滴入對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，滴畢保溫縮合，縮合反應(yīng)完成后，過濾回收固體堿催化劑，減壓脫溶得到殘留物，該殘留物直接加入水和強酸性陽離子交換樹脂催化劑，保溫水解，水解反應(yīng)完成后，過濾回收強酸性陽離子交換樹脂催化劑，冷卻、過濾、洗滌、干燥得到產(chǎn)物替諾福韋；所述固體堿催化劑為NaOH/A1₂O₃、KOH/A1₂O₃、KF/A1₂O₃、K₂CO₃/A1₂O₃、CaO/A1₂O₃、MgO/A1₂O₃、KOH/SiO₂、KF/SiO₂、K₂CO₃/SiO₂中的任意一種或者任意兩種的任意比例的混合物，其中固體堿催化劑中堿的重量百分比為15～65%；所述強酸性陽離子交換樹脂催化劑為磺化的常規(guī)聚苯乙烯樹脂或磺化的交聯(lián)聚苯乙烯樹脂；過濾回收的固體堿催化劑和過濾回收的強酸性陽離子交換樹脂催化劑分別經(jīng)洗滌、再生后套用。

2.如權(quán)利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征為：所述縮合反應(yīng)固體堿催化劑中的堿量與(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的摩爾比為1.1～1.9:1.0，對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯與(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的摩爾比為1.05～1.45:1.0，強極性非質(zhì)子性溶劑與(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的重量比為4～12:1.0。

3.如權(quán)利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征為：所述水解反應(yīng)的強酸性陽離子交換樹脂催化劑中的酸量與(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的摩爾比為0.08～0.45:1.0，水與(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的重量比為4.5～12.0:1.0。

4.如權(quán)利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征為：所述強極性非質(zhì)子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的任意一種。

5.如權(quán)利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征為：所述對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯與(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80～160℃，反應(yīng)時間為4～26h。

6.如權(quán)利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征為：所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為75～120℃，反應(yīng)時間為6～30h。