[發(fā)明專利]一種靶向-光熱-光動力的金絲桃素-葉酸-氟化石墨烯聚合物納米復合材料的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811000805.0
• 申請日: 2018-08-30
• 公開（公告）號: CN109045298A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 王秉;姚舒婷;胡錦華;陳碧玲;萬軍民;胡智文
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/52;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 嘉興永航專利代理事務所(普通合伙) 33265
• 代理人: 侯蘭玉

本發(fā)明涉及制藥領域，公開了一種靶向?光熱?光動力的金絲桃素?葉酸?氟化石墨烯聚合物納米復合材料的制備方法。本發(fā)明先通過氧化石墨烯和氟化氫合成氟化石墨烯；然后將氟化石墨烯與葉酸、1?乙基?(3?二甲氨基丙基)碳化二亞胺、氮－羥基琥珀酰亞胺反應得到葉酸?氟化石墨烯；最后將葉酸?氟化石墨烯和金絲桃素、1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和4?二甲氨基吡啶反應得到成品。該方法制備的聚合物納米材料將可實現(xiàn)靶向治療，腫瘤熱療和化療的協(xié)同效應，增加聚合物納米材料的穩(wěn)定性，有望用于癌細胞治療；同時該方法不會在后期的實驗過程中對細胞產(chǎn)生顯著影響。

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，尤其涉及一種靶向-光熱-光動力的金絲桃素-葉酸-氟化石墨烯聚合物納米復合材料的制備方法。

背景技術

癌癥（惡性腫瘤）是嚴重危害人類健康的難治疾病之一，每年都具有較高的發(fā)病率和死亡率。因此，對于腫瘤形成及治療方法的研究，目前己經(jīng)成為研究人員的研究重點和熱點。近年來，生物醫(yī)學與納米技術的結合為癌癥的治療帶來了新機遇。具有獨特的光學、磁學、電學和聲學等理化性質(zhì)的納米藥物為重大疾病的預防、診斷和治療帶來了新思路。其中，聚合物納米材料具有優(yōu)良的生物相容性和降解性、可設計的尺寸和表面性能、較高的載藥量和藥物遞送效率、良好的循環(huán)穩(wěn)定性和EPR效應，從而提高藥物的生物利用度，實現(xiàn)高效的藥物靶向和控制釋放。因此，現(xiàn)如今聚合物納米材料被廣泛應用于藥物遞送系統(tǒng)。

隨著聚合物納米材料作為藥物載體在生物醫(yī)藥方面的廣泛應用，如何讓聚合物納米材料同時兼具靶向性、腫瘤熱療和化療的協(xié)同效應，改善其在藥物靶向和代謝穩(wěn)定性方面的不足等問題已成為關注的焦點。與此同時，各種多功能聚合物納米材料作為一種藥物輸送載體，不僅要使藥物的毒性最小化，還要改善其穩(wěn)定性以及在所需部位的保留時間。因此，研究一種同時兼具靶向性、腫瘤熱療和化療協(xié)同效應的聚合物納米材料迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種靶向-光熱-光動力的金絲桃素-葉酸-氟化石墨烯聚合物納米復合材料的制備方法。本發(fā)明首先通過氧化石墨烯分散液和氟化氫的水熱反應合成氟化石墨烯，并對其進行提純；然后通過氟化石墨烯與葉酸、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、氮－羥基琥珀酰亞胺反應得到葉酸-氟化石墨烯；最后通過葉酸-氟化石墨烯和金絲桃素、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶反應過夜得到金絲桃素-葉酸-氟化石墨烯聚合物納米材料。該方法制備的聚合物納米材料可實現(xiàn)靶向治療，腫瘤熱療和化療的協(xié)同效應，增加聚合物納米材料的穩(wěn)定性，有望用于癌細胞治療；同時該方法不會在后期的實驗過程中對細胞產(chǎn)生顯著影響，實驗操作過程簡單、無毒、無害、綠色環(huán)保。

本發(fā)明的具體技術方案為：一種靶向-光熱-光動力協(xié)同治療的金絲桃素-葉酸-氟化石墨烯聚合物納米復合材料的制備方法，以mL和g計，包括以下步驟：

1）通過超聲處理將40~60 mL濃度為1-3mg/mL的氧化石墨烯分散液和0.5~0.75 mL濃度為35-45wt％的氫氟酸混合1~2 min，得到混合液，備用。

2）將步驟1）得到的混合液轉移到聚四氟乙烯內(nèi)襯高壓釜中，并在180~200℃下保持30~40 h，而后待高壓釜自然冷卻至室溫，備用。

在步驟2）中，采用氟化反應釜對氧化石墨烯進行改性，得到氟化石墨烯，自帶熒光效果，光熱效應顯著增強。

3）使用微孔膜過濾步驟2）得到的產(chǎn)物，經(jīng)過反復洗滌，離心過濾使溶液最終呈中性，然后經(jīng)冷凍干燥得到氟化石墨烯，備用。

4）取氟化石墨烯，加入去離子水，在冰浴條件下超聲振蕩1~2 h，氟化石墨片層剝落，獲得棕黃色的分散液，離心去除沉淀物得到氟化石墨烯水溶液。

在步驟4）中，通過超聲振蕩等處理以得到均勻分散的氟化石墨烯。