[發明專利]一種基于金屬納米粒子和微凝膠的復合藥物載體及其應用

有效

• 申請號: 201810999323.4
• 申請日: 2018-08-30
• 公開（公告）號: CN108743564B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 陳怡;周正;嚴玲琳;時畫;顧寧
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/32;A61K47/02;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 景鵬飛

本發明公開了一種基于金屬納米粒子和微凝膠的復合藥物載體及其應用，該復合藥物載體由貴金屬納米粒子及其附著的熱響應聚合物凝膠微球骨架所構成，熱響應聚合物凝膠微球骨架為聚(N?異丙基丙烯酰胺)PNIPAM微球所構成的骨架；貴金屬納米粒子為金納米球；本發明的載體在藥物釋放及聯合光熱治療上的應用；本發明運用納米金包裹入侵微凝膠來改變微凝膠的表面化學，構建出復合載藥系統，具有良好的生物相容性和高效熱響應性，不僅可以達成藥物熱響應控釋，納米金也能夠起到聯合光熱治療的作用，達到藥物聯合治療的目的。

技術領域

本發明涉及生物醫用納米材料技術領域，尤其涉及一種基于金屬納米粒子的復合藥物載體及其應用。

背景技術

微納米尺寸的高分子微凝膠具有優良的生物相容性、模擬細胞外基質(ECM)的柔軟和網狀結構、以及多重外部刺激響應性能(溫度、光照、pH值等)，從被發現開始就受到學術界的廣泛關注，大量不同刺激可控響應的微凝膠被合成出來，為生物醫藥、藥物運輸、靶向載體和納米反應器等領域提供了一種意義重大、運用廣泛的良好智能材料。另一方面，不同形貌和多金屬復合的現已可被大規模合成出，且其形貌和尺寸都能夠進行有效的調控。同時，貴金屬納米粒子可在其表面等離子體共振峰波長相近的近紅外光的激發下產生熱量，因此在腫瘤的光熱治療中具有特殊的優越性。

但是，由于在貴金屬納米粒子制備過程中，其表面修飾的配體導致其具有細胞毒性，而且納米顆粒在體內容易聚集，因此需要將其與生物相容性聚合物凝膠體系進行復合，或對其表面進行無毒化修飾來保證其在生物體內的應用。

運用刺激性響應微凝膠作為控釋藥物載體正值熱潮，而大部分載藥體系的生物相容性以及載藥能力卻往往不盡如人意。盡管一些好的控釋系統也可以做到較良好的生物相容性和載藥能力，但這些方法都存在一個共病，就是合成過程復雜，復合條件麻煩，因此如何通過簡易有效的合成及復合方法，構建具有多重功能性的貴金屬納米粒子與聚合物微凝膠復合體系，是亟需解決的難點與挑戰。

發明內容

針對上述存在的問題，本發明目的在于提供一種基于金屬納米粒子和微凝膠的復合藥物載體、載體的構建方法及載體的應用。

為了達到上述目的，本發明采用的技術方案如下：一種基于金屬納米粒子和微凝膠的復合藥物載體，所述的復合藥物載體由貴金屬納米粒子及其附著的熱響應聚合物凝膠微球骨架所構成。

本發明載藥體系中的凝膠微球和金納米粒子間通過物理誘捕和化學鍵進行復合；解決了大多數類似載藥體系中合成過程復雜，復合條件麻煩的弊病，且通過簡單有效的溫度控制就可使復合高效地進行。

本發明的熱響應聚合物凝膠微球骨架為聚(N-異丙基丙烯酰胺)PNIPAM微球所構成的骨架；所述的PNIPAM微球由N-異丙基丙烯酰胺單體NIPAM在交聯劑N,N-亞甲基二丙烯酰胺BIS下進行交聯反應制得，PNIPAM微球的粒徑為：430～470nm，在此粒徑范圍的微球可以滿足多種藥物的附載且便于細胞吞噬，與此同時，此孔徑范圍的微球也與金納米粒子的匹配度最好。

本發明的貴金屬納米粒子為金納米球，金納米球的粒徑為：12～50nm，其中，金納米球粒子較小時，其無法被PNIPAM微球捕獲，粒子的粒徑過大時，則由于空間位阻以及分子間力而無法均勻附著于PNIPAM微球。

一種基于金屬納米粒子和微凝膠的復合藥物載體的制備方法，制備方法如下：

1)將一定摩爾比的高分子單體NIPAM和交聯劑BIS在水相中混合，氮氣保護下，用過硫酸鉀KPS引發聚合反應；在60～80℃下反應3～5小時，冷卻透析提純，得到固定粒徑的PNIPAM微球；

2)在超純水中加入HAuCl₄水溶液，攪拌煮沸，加入檸檬酸鈉水溶液還原，繼續煮沸至體系穩定，冷卻至室溫，得金納米球；

3)將步驟1)中的得到的PNIPAM微球進行載藥操作，載藥完成后，溶解在水相中形成溶液；