[發明專利]一種羥甲基環丙基乙腈衍生物及其制備和應用方法

在審

• 申請號: 201810996932.4
• 申請日: 2018-08-29
• 公開（公告）號: CN109020830A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 賴英杰;龍翔天;王緒炎;夏學良;梁龍
• 申請（專利權）人: 廣州康瑞泰藥業有限公司
• 主分類號: C07C253/16
• 分類號: C07C253/16;C07C255/31;C07D215/18
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明公開了一種羥甲基環丙基乙腈衍生物及其制備和應用方法。這種羥甲基環丙基乙腈衍生物，其結構式為同時也公開了這種羥甲基環丙基乙腈衍生物的制備方法。還公開了這種羥甲基環丙基乙腈衍生物在制備孟魯司特類化合物中的應用。本發明制備羥甲基環丙基乙腈衍生物的原料價格低廉，其方法簡便易行，安全有效，收率高，降低了生產成本，易于工業放大，能使得該產品能夠進行規模化生產。

技術領域

本發明涉及一種羥甲基環丙基乙腈衍生物及其制備和應用方法。

背景技術

孟魯司特鈉是一種治療哮喘的醫保甲類用藥，也可用于治療過敏性鼻炎的病人。該藥的一般耐受性良好，副作用較輕微，通常不需中止治療。應用該藥總的副作用發生率與安慰劑相似。

化合物是合成孟魯司特鈉的重要中間體。目前多以為原料進行合成。其合成方法有：

Zhiqiang Zhao等在《Substituted 4-morpholine N-arylsulfonamides as γ-secretase inhibitors》 (Eur.J.Med.Chem.124,36-48，2016.)報道了用LiAlH₄，四氫呋喃做溶劑的條件下將雙酯基還原成雙醇；US 6531494報道了用LiAlH₄，乙醚和四氫呋喃做溶劑的條件下將雙酯基還原成雙醇；WO 2005012324報道了用NaBH₄，四氫呋喃作溶劑反應16小時，收率只有48％。

還有以下的合方法：

WO 2008058118報道了用NaBH₄，四氫呋喃和丙酮作溶劑的條件下將雙酯基還原成雙醇； WO 9823565報道了用硼烷-四氫呋喃的條件下將雙酯基還原成雙醇。

類似的合成方法還包括有：

US 20150322076報道了用DMSO作溶劑和氰化鈉在回流條件下反應18小時，得到產物； CN 104860845A報道了用DMF作溶劑和氰化鈉在四丁基溴化銨和碘化鈉存在的條件下反應18小時，得到產物；CN 103936703A報道了用DMSO作溶劑和氰化鈉在碘化鈉存在的條件下80℃反應48小時，得到產物；WO 9518107報道了用DMF和甲苯作溶劑和氰化鈉在碘化鈉存在的條件下反應，得到產物。

目前合成孟魯司特鈉中間體的方法中主要存在用四氫鋁鋰或者硼烷等危險試劑；有的用到昂貴的溶劑四氫呋喃或者危險的溶劑乙醚；氰化反應時要么是反應溫度高 (DMSO回流)，要么反應時間長，且用到多種溶劑。現在亟需開發一種比這種化合物藥效更強，效果更好的藥物，以適應市場的發展需要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種羥甲基環丙基乙腈衍生物及其制備和應用方法。

本發明所采取的技術方案是：

一種羥甲基環丙基乙腈衍生物，其結構式為：

這種羥甲基環丙基乙腈衍生物的制備方法，包括以下步驟：

1)將進行還原反應，得到

2)將進行脫氯反應，得到

3)將與亞砜進行閉環反應，得到

4)將進行氰化反應，得到

制備方法的步驟1)中，還原反應的溫度為70℃～850℃，反應的時間為5h～7h。

制備方法的步驟1)中，還原反應所用的還原劑為硼氫化鈉，硼氫化鈉與的摩爾比為(1.5～3)：1。