[發明專利]馬來酸卡比沙明在制備抗流感病毒藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810996687.7
• 申請日: 2018-08-29
• 公開（公告）號: CN110870864B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 陸路;姜世勃;徐巍;劉騰;王茜;花晨;王聰;付玉紅;李佩玉
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/4402
• 分類號: A61K31/4402;A61P31/16
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于醫藥技術領域，涉及馬來酸卡比沙明在制備抗甲型流感病毒藥物中的應用。經實驗表明，所述馬來酸卡比沙明在完全無毒性濃度時對不同型和亞型的流感病毒均有顯著的抗流感活性，并呈劑量依賴性地抑制所有檢測病毒株的復制，表明馬來酸卡比沙明抗流感病毒活性具有一定的廣譜性，本發明所述流感病毒包括甲型和乙型流感病毒，包括H1N1、H3N2、H7N9、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2或B型；本發明作用機制研究表明馬來酸卡比沙明主要通過干擾流感病毒的內吞作用抑制病毒進入宿主細胞；所述的馬來酸卡比沙明可制備用于預防和治療流感的藥物，為預防和治療流感提供新的途徑和手段。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及馬來酸卡比沙明在制備抗甲型流感病毒藥物中的應用。

背景技術

現有技術公開了流感病毒能引起急性呼吸道感染性疾病，具有極高的發病率和較高的死亡率，對人類健康造成重大威脅。流感病毒屬于正粘病毒科的單股負鏈RNA病毒，按其致病力及宿主類型的不同可以分為甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)四種類型；其中甲型流感病毒(IAV)的宿主范圍最廣，致病率最強，同時研究發現有些乙型流感病毒株也能引起人類的感染，全球每年約有500萬的人死于季節性流感的爆發。盡管大多數流感病毒感染是自限性的，但它們有時可能誘發嚴重甚至致命的疾病，例如肺炎和充血性心力衰竭。另外，由于甲型流感病毒表面抗原頻繁發生的抗原漂移或轉變，導致新型的重組禽流感病毒亞型不斷出現繼續威脅著人類生命；如，最近爆發的高致病性H5N1禽流感對人類和動物均造成嚴重威脅，其致死率高達60％；2013年4月，中國報道了一種新型的重組A型禽流感病毒(H7N9)，其在隨后的此外5次重大疫情中造成至少1,564人死亡；此外，在過去的兩年里，其他的高致病性重組禽流感病毒不斷出現，包括H5N8，H5N6和H10N8，這表明在未來預防流感病毒感染方面將面臨無法預測的情況。目前，由于抗病毒藥物抵抗和疫苗脫逃，特別是高致病性流感病毒，致使針對流感感染的有效治療藥物仍顯不足。因此，迫切需要開發新的抗病毒藥物以預防和治療流感病毒感染。

目前臨床上使用的抗流感病毒藥物主要有三類：1)M2離子通道抑制劑，包括金剛烷胺和金剛烷乙胺；2)神經氨酸酶抑制劑，包括奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋；3)RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑，法匹拉韋。然而，甲型流感病毒的不斷演變和極速的耐藥性，尤其是對金剛烷胺和奧司他韋，限制了這兩類藥物的使用。法匹拉韋是一種RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑，為廣譜抗病毒藥物，目前只在日本以抗流感病毒藥物上市，未被廣泛使用。因此，研究新型的抗流感病毒藥物控制禽流感或人類大流行的流感病毒株成為了人類亟待解決的問題。

基于現有技術的現狀，本發申請的發明人擬篩選利用FDA批準的已經在先前的臨床試驗中被證明是安全的臨床中使用的現有治療非感染性疾病藥物用于制備新的抗病毒藥物藥物，尤其涉及一種馬來酸卡比沙明在制備抗流感病毒藥物中的應用。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的現狀，針對臨床上治療流感病毒藥物不足，提供新型的抗流感病毒抑制劑，為臨床上流感的治療提供一類安全高效毒副作用小的小分子化合物；尤其涉及一種馬來酸卡比沙明在制備抗流感病毒藥物中的應用。

本發明所述的馬來酸卡比沙明(CAM)在無毒性范圍內能夠有效地抑制甲型和乙型流感病毒的活性，可進一步開發為治療流感病毒感染疾病的藥物，使其具有更廣泛的應用前景。

本發明中，篩選了一個FDA批準的含有1,280個化合物的藥物庫，獲得了一種式I結構的抗組胺藥馬來酸卡比沙明(CAM)，經實驗證實其對甲型流感病毒株A/Shanghai/4664T/2013(H7N9)具有強大的抑制活性；