[發明專利]聚乙二醇修飾的GLP-1衍生物及其藥用鹽

有效

• 申請號: 201810995139.2
• 申請日: 2018-08-29
• 公開（公告）號: CN109021093B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 秦榮浦;田石華;樓覺人
• 申請（專利權）人: 上海生物制品研究所有限責任公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/107;A61K38/26;A61K47/60;A61P3/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅

本發明提供了聚乙二醇修飾的GLP?1衍生物及其藥用鹽。所述的GLP?1衍生物的序列為HX₁EGTFTSDVSSYLEX₂QAAKEFIAWLVKGRGCX₃?NH₂，其中X₁選自Aib、Ala、Ser或D?Ala，X₂為Gly或Glu，X3為Gly或無。本發明的修飾型GLP?1衍生物具有優秀的降血糖功效且在體內的半衰期長，不易被腎臟清除或酶降解，此外，還具有人體異源性較小，不易引起免疫應答，生理毒性小，安全性更高等優點。

技術領域

本發明涉及GLP-1衍生物及其藥用鹽，具體涉及一種修飾型的GLP-1衍生物及其藥用鹽及其制備方法。

背景技術

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是人小腸遠端L細胞分泌的具有降血糖功效的腸肽激素，其氨基酸序列為HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。GLP-1的主要生理作用機制包括增強血糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和減慢胃排空速率。GLP-1的促胰島素分泌作用還具有血糖依賴性，避免低血糖風險。胃排空速率下降，葡萄糖吸收速率也隨之減緩，則餐后血糖的波動幅度減小，因此GLP-1在控制餐后血糖方面比胰島素起著更為重要的作用。此外，GLP-1還可增加飽腹感、降低食欲，進而減輕體重。而且，二型糖尿病的治療過程中，體重增加會加重患者體內胰島素抵抗，導致多種代謝紊亂，因此GLP-1能減輕體重的獨特優勢使其在二型糖尿病治療方面極具市場競爭力。然而，雖然GLP-1具有突出的降糖活性，但其體內半衰期很短無法成為良好的二型糖尿病用藥物。除調控血糖外，GLP-1受體激動劑還具有刺激β細胞增生、抑制β細胞凋亡、減輕胰島素抵抗、保護心血管系統等作用。

目前已有對GLP-1序列進行改造，雖相對未改造序列具有較長的體內半衰期，但這些GLP-1衍生物仍然易于從腎臟清除且會被體內廣泛存在的二酰基肽酶-4、NEP-24.11酶降解，因而體內半衰期不理想。此外，現有的改進體內半衰期的方法一般為更改GLP-1序列，以提高體內半衰期。但是序列與人體的異源性越大，人體的免疫反應越強，使得現有的經過改進GLP-1序列的進而提升了體內半衰期的衍生物還不能滿足治療需要。因此，目前已有的GLP-1衍生物在應用于二型糖尿病治療時，其體內半衰期仍不理想。例如，市售藥物百泌達為化學合成艾塞那肽，需一天給藥兩次。

綜上所述，本領域迫切需要開發具有優秀降血糖功效并且體內半衰期理想且異源性較小的修飾型GLP-1衍生物及其藥用鹽。

發明內容

本發明的目的就是提供具有優秀降血糖功效并且體內半衰期理想且異源性較小的修飾型GLP-1衍生物及其藥用鹽。

在本發明的第一方面，提供了一種修飾型GLP-1衍生物及其藥用鹽，其中，所述的修飾型GLP-1衍生物的序列為：

HX₁EGTFTSDVSSYLEX₂QAAKEFIAWLVKGRGCX₃-NH₂，

其中，X₁選自Aib，Ala、Ser或D-Ala，X₂為Gly或Glu，X3為Gly或無；

且序列上的一個或多個(1、2或3個)氨基酸殘基經聚乙二醇(PEG)修飾。

在另一優選例中，所述的聚乙二醇為分枝型聚乙二醇。

在另一優選例中，所述的聚乙二醇為馬來酰亞胺聚乙二醇。

在另一優選例中，所述的聚乙二醇的分子量為10KD～60KD。

在另一優選例中，所述的聚乙二醇的分子量為20KD～40KD。

在另一優選例中，所述的聚乙二醇的分子量為10KD～30KD。