[發明專利]一種包覆布雷菲德菌素A的固體脂質體納米粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201810987054.X
• 申請日: 2018-08-28
• 公開（公告）號: CN108938569A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 繆國鵬;韓娟;張際峰;童貫和;武以海
• 申請（專利權）人: 淮南師范學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/51;A61K47/14;A61K47/12;A61K31/365;A61P31/10;A61P31/12;A61P33/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京彭麗芳知識產權代理有限公司 11407
• 代理人: 彭麗芳

本發明公開了一種包覆布雷菲德菌素A的固體脂質體納米粒，由以下重量百分比成分組成：BFA：0.5～3％；固體脂質：45～65％；液體脂質：15～35％；表面活性劑：15～35％。本發明所得脂質體納米粒的平均粒徑約為70～880nm，BFA包封率為60～95％，載藥量0.5～2％，將載有BFA的固體脂質體納米藥物經口服或注射進入小鼠體內后，藥物生物利用度約為對照的150～360％。在藥理活性的劑量下經尾部靜脈注射未發現死亡或神經毒害癥狀。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種包覆布雷菲德菌素A的固體脂質體納米粒及其制備方法。

背景技術

布雷菲德菌素A(Brefeldin A，BFA)是真菌發酵產生的具有多重生物活性的大環內酯類抗生素。研究發現，BFA通過與高爾基體結合，阻礙蛋白質向高爾基體轉運，從而表現出抗真菌、抗病毒、抗線蟲和抗腫瘤等生物活性。作為化學治療試劑，BFA對60種腫瘤細胞系的平均GI50為40nM(美國國家腫瘤研究院數據)，在腫瘤治療中具有較大的發展潛力[薛峰,王亞軍,鄭裕國.新型抗腫瘤抗生素布雷菲德菌素A的研制進展.科技通報.2010,26(4):536-541]。

BFA在水中的溶解度低，口服生物利用率差，在生物體內的血漿半衰期短以及在動物研究中可能產生神經毒性。這些性質制約了其在抗腫瘤治療藥劑上的應用。

目前現有技術中，主要通過將BFA進行結構修飾來降低其毒副作用和增大其在水中的溶解度。如，中國專利CN106928213A公開了BFA的4,7-位雙呋咱NO供體取代衍生物的制備方法，提供一種以該衍生物作為活性成分的治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物；CN104788668A公開一類聚乙二醇-布雷菲德菌素A酯類衍生物，并提供了新化合物在制備防治肝癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、結腸癌和前列腺癌藥物中的應用。其他衍生合成方法，如糖基化(CN103739644A)、硒酯衍生物(CN105294641A)和酯類衍生物(CN105153136A)等也已公開。以上中國專利公開的BFA衍生物雖然能提高藥物的水溶性、降低毒性，但結構修飾的合成反應步驟繁多，條件苛刻，成本高，容易造成環境污染，且可能引入雜質致使質量難以控制。

固體脂質體納米載體(solid lipid nanoparticle,SLN)，是固體油脂在冷卻或相分離過程中固化和結晶形成的固體微粒。作為一種新型的載體，納米固體脂質載體可作為脂溶性藥物的載體，實現毒性降低、被動靶向和提高生物利用度的目的。SLN具備生理相容性好、載藥能力強、物理化學存儲穩定、成本低、利于大規模生產等優點。此外，SLN可刺激腸上皮細胞產生乳糜微滴從而使SLN繞過肝臟首過效應而經腸道淋巴系統進入血液循環，進一步增加口服性藥物的生物利用度。

發明內容

為解決現有技術中的BFA生物利用度低以及毒副反應高的技術問題，本發明提供了一種包覆布雷菲德菌素A的固體脂質體納米粒及其制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：

一種包覆布雷菲德菌素A的固體脂質體納米粒，由以下重量百分比成分組成：BFA：0.5～3％；固體脂質：45～65％；液體脂質：15～35％；表面活性劑：15～35％。

優選地，所述固體脂質為大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰肌醇、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酰甘油酯、三肉豆蔻酰甘油酯、三硬脂酰甘油酯或三月桂酰甘油酯中的一種或幾種。

優選地，所述液體脂質為油酸、豆油、維生素E、角鯊烷或肉豆蔻酸異丙酯中的一種或幾種。

優選地，所述表面活性劑為吐溫20、吐溫80、司盤20、司盤80、泊洛沙姆188、聚乙烯醇或聚乳酸-羥基乙酸中的一種或兩種以上的組合。

本發明提供了一種包覆布雷菲德菌素A的固體脂質體納米粒的制備方法，包括如下步驟：