[發(fā)明專利]喜樹堿-羥基乙酸中間體的制備工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810980932.5
• 申請日: 2018-08-27
• 公開（公告）號: CN110862400A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王先恒;趙長闊;郭偉航;周亦琪;龍亮葉;胡艇;徐浪
• 申請（專利權(quán)）人: 遵義醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 遵義市岡鴻專利代理事務(wù)所(普通合伙) 52102
• 代理人: 陳源鴻

喜樹堿?羥基乙酸中間體的制備工藝。本發(fā)明提供了1、喜樹堿?羥基乙酸III的制備工藝，包括以下步驟：1).喜樹堿與芐基氧乙酸反應(yīng)后得到化合物II，2).化合物II在Pd/C與氫氣在適當(dāng)溶劑中適當(dāng)溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)后通過適當(dāng)后處理純化產(chǎn)物得到喜樹堿?羥基乙酸III：本發(fā)明制備喜樹堿?羥基乙酸III的工藝，原料易得，成本低廉，合成反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物容易分離提純，且收率也高；易于制備得到。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及醫(yī)藥合成中間體-喜樹堿-羥基乙酸的一種新的制備工藝。

背景技術(shù)

喜樹堿是1958年Monroe Ewald和Mansukh Canal發(fā)現(xiàn)的一類抗癌喹啉類生物堿，具有廣泛的抗癌活性，主要用于結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病等多種癌癥的治療。喜樹堿是通過它的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合達(dá)到抗腫瘤作用。去甲斑蝥素(NCTD)是由斑蝥素去掉分子中2,3-甲基所得到的化合物，它是我國優(yōu)先人工合成的新型抗癌藥物。具有低毒性，而且還有升高白細(xì)胞功能。已有研究表明，NCTD可以保護(hù)肝細(xì)胞免受脂多糖(LPS)導(dǎo)致的損傷；保護(hù)腎小管質(zhì)纖維化；還對人身體有良好的免疫調(diào)節(jié)功能。所以用去甲斑蝥素作先導(dǎo)物來進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾為本課題研究方向。隨著癌癥死亡率與發(fā)病率不斷增加，已成為我國十分注重的問題之一。通過將喜樹堿作為合成原料，利用羥基乙酸為結(jié)合中間體III，把喜樹堿，去甲斑蝥素衍生物鏈接起來，開發(fā)出具有新型抗腫瘤功效的喜樹堿-20位酯衍生物，對其進(jìn)行活性測定及篩選。從而達(dá)到一藥治多病，一藥有多效的目的，既能有喜樹堿良好的抗腫瘤功效，又能增加其升高白細(xì)胞，提高免疫力的作用，具有較好的開發(fā)前景及運(yùn)用途徑。

喜樹堿-羥基乙酸是合成這類新型藥物的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)針對該中間體的合成方法及制備工藝都不多。美國專利US5840900中公開的方法中，采用的是用喜樹堿與芐基氧乙酸反應(yīng)后得到化合物II，化合物II在Pd/C與環(huán)己烯進(jìn)行還原反應(yīng)得到喜樹堿-羥基乙酸III。步驟2的還原反應(yīng)中，需要用到回流反應(yīng)，反應(yīng)溫度高，給操作技術(shù)人員帶來極大安全隱患。

文獻(xiàn)制備方法1

本發(fā)明旨在改進(jìn)上述制備工藝，提供了一種操作便捷安全的喜樹堿-羥基乙酸的新制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種新的喜樹堿-羥基乙酸III的制備工藝，包括以下步驟：1).喜樹堿與芐基氧乙酸反應(yīng)后得到化合物II，2).化合物II在Pd/C與氫氣在適當(dāng)溶劑中適當(dāng)溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)后通過適當(dāng)后處理純化產(chǎn)物得到喜樹堿-羥基乙酸III，

優(yōu)選的，本發(fā)明提供的喜樹堿-羥基乙酸III的制備工藝，步驟2)所述還原反應(yīng)優(yōu)選催化氫化反應(yīng)，其中催化氫化用到的催化劑選自Pd/C,Pd(OH)₂/C或Pt/C；更優(yōu)選Pd/C。

優(yōu)選的，本發(fā)明提供的喜樹堿-羥基乙酸III的制備工藝，步驟2)所述適當(dāng)溶劑選自甲醇、乙醇或丙醇，更優(yōu)選甲醇。

優(yōu)選的，本發(fā)明提供的喜樹堿-羥基乙酸III的制備工藝，步驟2)所述適當(dāng)溫度為25℃-50℃；更優(yōu)選室溫25℃-35℃。

本發(fā)明的有益之處在于：本發(fā)明制備喜樹堿-羥基乙酸III的方法，原料易得，成本低廉，合成反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物容易分離提純，且收率也高；易于制備得到。

具體實(shí)施方式

以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對權(quán)利要求的各參數(shù)或條件做出的改進(jìn)或組合，這些改進(jìn)或組合也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。本發(fā)明中使用的溶劑及試劑來自國藥集團(tuán)上海試劑公司。除特別說明外，所用試劑均為化學(xué)純。