[發明專利]一種四價鉑多胺配合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810980644.X
• 申請日: 2018-08-27
• 公開（公告）號: CN109293702B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 馬靜;謝松強;王超杰;劉瀚方
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種四價鉑多胺配合物、其制備方法及應用。本發明目的在于提出一種高穩定性、高靶向性的多胺修飾的四價鉑類抗腫瘤藥物及其制備方法，以克服現有技術中存在的不足。本發明合成的化合物具有良好的抗腫瘤活性，其抗腫瘤活性比順鉑、奧沙利鉑均較好，且與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等二價鉑類相比較穩定性較好，通過利用多胺修飾的四價鉑對腫瘤細胞具有較好的靶向性，提高了對腫瘤細胞的高選擇性，本發明的化合物解決了以往二價鉑類抗腫瘤藥物的溶解性差、臨床配伍較繁瑣的問題，脂溶性以及水溶性均較好。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種四價鉑多胺配合物、其制備方法及應用。

背景技術

近幾年，四價鉑類抗腫瘤藥物作為二價鉑類藥物的前藥成為鉑類藥物研究開發的重點。四價鉑中心鉑離子屬于d⁶電子構型，以d²sp³雜化軌道成鍵而形成穩定的內軌型配合物，它不僅保留了二價鉑類藥物廣譜、高效的抗腫瘤特性，而且具有穩定性高、體內蓄積少、毒副作用低、靶向性強、無交叉耐藥性等優點，同時四價鉑軸向配體易于修飾的特點為四價鉑化合物研究的多樣性提供了更多可能。迄今已有賽特鉑(JM216)、奧馬鉑(Ormaplatin)、異丙鉑(JM9)三種藥物先后進入臨床實驗，不同鉑母核結構及不同的軸向配體都對其性質影響顯著，目前對鉑類藥物修飾的重點主要是對四價鉑軸向配體進行的靶向性修飾。

現有的研究發現65％-98％鉑類藥物進入體內后都與各種蛋白尤其是含硫蛋白(谷胱甘肽GSH及金屬硫蛋白等)結合而被排出體外，只有不到1％的鉑最后與DNA結合發揮了抗腫瘤作用，這很大程度上限定了活性鉑的數量。如何通過對四價鉑的結構修飾增強鉑類藥物靶向性的同時，通過調節腫瘤細胞微環境，改變細胞內的氧化還原狀態，降低鉑類藥物被腫瘤細胞內大量存在的還原劑GSH毒化的問題，成為四價鉑類藥物發展中的重大問題之一。

由于腫瘤細胞對多胺類似物需求遠高于正常細胞，同時腫瘤細胞膜表面多胺類似物轉運體具有較高的表達，所以多胺類似物成為靶向腫瘤細胞的良好載體，據報道，多胺類似物可以調控腫瘤微環境中多胺穩態，在其誘導多胺循環中多胺氧化酶PAO活性明顯增加，可以直接增加活性氧自由基ROS的生成，耗竭細胞內的還原性物質如GSH、GlutathionePeroxidase(GSH-Px)及ROS清除劑如過氧化氫酶CAT、超氧化物歧化酶SOD等。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提出一種高穩定性、高靶向性的多胺修飾的四價鉑類抗腫瘤藥物及其制備方法，以克服現有技術中存在的不足，研究以奧沙利鉑或順鉑為母核的四價鉑多胺配合物是否對SSAT發揮雙重的抑制作用，研究四價鉑多胺配合物是否在進入體內后可協同的抑制腫瘤細胞的侵襲和遷移。

為達到上述目的，本發明創造的技術方案是這樣實現的：

一種用于腫瘤治療的四價鉑多胺配合物，具有以下結構：

進一步的，用于腫瘤治療的四價鉑多胺配合物，包含式2所示4種不同結構的多胺修飾的四價鉑類配合物：

其中，X、Y為單獨配體或復合式配體，且X、Y相同或者不同，為NH₃、R₃-NH₂、R₃-NH-R₄、芳香胺、碳原子數為1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；

R¹和R²為離去基團，為單獨配體或復合式配體，并且R¹、R²相同或者不同，為氯原子、芳香基、碳原子數為1-4的烷基取代芳香基、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；